Identification des mécanismes moléculaires de l’insulinorésistance : rôle de l’immunité innée

Ces dernières années l’incidence de l’obésité et des troubles métaboliques associés a considérablement augmenté, l’obésité est aujourd’hui considérée comme une pandémie. En France, en 2014, 33% de la population adulte est en surpoids [25 kg/m² ≤ IMC (Indice de masse corporelle : Poids/taille²) <30 kg/m²] et 15% est obèse [IMC> 30 kg/m² et 4 millions de personnes sont diabétiques. L’obésité est associée à plusieurs problèmes de santé: insulino-résistance (IR), diabète de type 2 (DT2), stéatose hépatique et certains cancers.

Le développement de l’IR se caractérise par une diminution de la sensibilité à l’insuline des organes sensibles à l’insuline comme le tissu adipeux, le foie, les muscles squelettiques, le pancréas. Cette baisse est compensée par une sécrétion accrue d’insuline par le pancréas pour maintenir l’homéostasie du glucose. Lorsque cette compensation n’est plus assurée le DT2 se déclare. Cependant, il est important de noter que pour environ 30% des personnes obèses, la sensibilité à l’insuline est préservée.

De nombreuses études ont mis en évidence un lien entre inflammation chronique de bas grade, obésité et IR. Cette inflammation est la conséquence de l’activation de l’immunité innée, en particulier du Toll Like Receptor 4 (TLR4), par les acides gras libres (AGL) et les lipopolysaccharides (LPS) bactériens.

Notre groupe, en collaboration avec les services de Physiologie Clinique, Nutrition-Diabète, Biochimie et le Centre d’investigation Clinique (CIC) du CHRU de Montpellier développe un projet de recherche translationnel (Figure). Nous nous intéressons aux mécanismes moléculaires qui conduisent de l’activation de TLR4 au développement de l’IR chez l’Homme ainsi qu’à l’identification des mécanismes qui permettent à certains sujets obèses de garder leur sensibilité à l’insuline, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de développer de nouveaux traitements.

Nous avons mis en évidence un défaut de la réponse immune innée et plus particulièrement aux interférons de type 1 (IFN1/IFNα/β) dans les cellules musculaires de sujets obèses insulino-résistants (Fabre et al, Cell Death and Disease, 2014, Mar 20;5:e1136. Brevet INSERM-Transfert).

Nos objectifs :

Comprendre chez les sujets obèses, les mécanismes moléculaires qui régulent l’activation de l’immunité innée et du stress oxydant dans deux tissus insulino-sensibles, le muscle squelettique et le tissu adipeux.
Développer des traitements permettant de maintenir la sensibilité à l’insuline chez les sujets obèses.