Système nerveux autonome, facteurs circulants et homéostasie calcique dans l’arythmogénèse
Les morts subites et décès “immérités” issus de pathologies cardiaques sont responsables de plus d’un million de décès par an en Europe. La majorité de ces décès est due à la survenue d’arythmies ventriculaires malignes se déclenchant après un infarctus du myocarde, pouvant progresser en insuffisance cardiaque.
L’équipe 1 cherche à comprendre la séquence des évènements intracellulaires conduisant à une altération de l’homéostasie calcique et de ses conséquences sur l’arythmogénèse cellulaire et in vivo. Considérant qu’étudier le cœur d’une manière isolée du reste de l’organisme ne permet qu’une approche partielle des mécanismes arythmogéniques, nous étudions en parallèle les altérations fonctionnelles de canaux ioniques membranaires, le rôle du système nerveux autonome et de facteurs circulants sur les remodelages fonctionnel et structural du cœur mais aussi du système nerveux autonome.
Pour se développer les arythmies ventriculaires fatales nécessitent 1) un élément déclencheur, tel qu’un « désordre» électrophysiologique donnant naissance à une extrasystole ventriculaire, 2) un substrat permettant au déclencheur d’être libéré et d’entretenir cet évènement létal, et 3) un modulateur tel que le système nerveux autonome pouvant jouer sur les 2 éléments précédents selon une échelle de temps plus ou moins longue (aigue ou chronique).
Notre équipe cherche à comprendre le rôle du système nerveux autonome dans la genèse des troubles du rythme et quels sont les éléments circulants pouvant l’affecter. Parmi les facteurs circulants étudiés, nous avons mis en évidence que le peptide natriurétique de type B (BNP) libéré par le cœur lui-même est impliqué dans les mécanismes de remodelages structuraux et fonctionnels cardiaques mais également du système nerveux autonome. Cela aboutit à long terme à des altérations de l’expression et de la fonction de protéines impliquées dans le cycle du calcium telle que les protéines SERCA, NCX, S100A1 et les récepteurs à la ryanodine. Le BNP en exposition chronique induit ainsi une activité anormale des récepteurs à la ryanodine, responsable d’une fuite de calcium du reticulum sarcoplasmique en diastole générant un statut cellulaire pro-arythmogène, initiateur de troubles du rythme ventriculaire in vivo.
Test pharmacologique induisant une fibrillation ventriculaire fatale
Nous étudions actuellement les mécanismes par lequel le BNP est capable d’induire le remodelage du système nerveux autonome et en particulier du système nerveux sympathique. Nous nous intéressons également aux rôles de neurotrophines sécrétées par le ventricule gauche au moyen de techniques in vivo par télémétrie (ECG, Heart rate variability), d’échocardiographie et également par des techniques cellulaires (imagerie calcique, électrophysiologie cellulaire, biochimie, immuno-fluorescence). Notre équipe travaille également en collaboration avec d’autres groupes sur l’implication des défauts d’activité du système nerveux autonome dans différentes pathologies ou conditions telle que le syndrome des jambes sans repos (maladie de Willis-Ekbom).
Collaborations :
- Dr Frédéric Marmigère (Institut des neurosciences de Montpellier),
- Pr Dominique Babuty (Service de cardiologie, Hôpital Trousseau, Tours),
- Pr Yves Dauvilliers (Unité des troubles du sommeil et de l’éveil, CHRU Gui de Chauliac, INSERM U1061 Montpellier),
- Drs Jérémy Fauconnier & Alain Lacampagne (Equipe 2 du laboratoire),
- Pascal Champeroux (C.E.R.B., Centre Recherches Biologiques, Baugy).
Soutiens financiers :
- Fondation de France (Projets PepNarythm et SynaptoCard),
- Association France Ekbom.
Publications majeures :
- Fauconnier J*, Thireau J*, Reiken S, Cassan C, Richard S, Matecki S, Marks AR, Lacampagne A. Leaky RyR2 trigger ventricular arrhythmias in Duchenne muscular dystrophy.. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010.
- Thireau J, Pasquie JL, Martel E, Le Guennec JY, Richard S. New drugs vs. old concepts: a fresh look at antiarrhythmics. Pharmacol Ther. 2011
- Thireau J, Karam S, Fauconnier J, Roberge S, Cassan C, Cazorla O, Aimond F, Lacampagne A, Babuty D, Richard S. Functional evidence for an active role of B-type natriuretic peptide in cardiac remodelling and pro-arrhythmogenicity. Cardiovasc Res., 2012.
- Zalvidea S., Andre L., Loyer X., Cassan C., Sainte-Marie Y., Thireau J., Sjaastad I., Heymes C., Pasquie JL., Cazorla O., Aimond F. and Richard S. ACE inhibition prevents diastolic Ca2+ overload and loss of myofilament Ca2+ sensitivity after myocardial infarction.. Current Molecular Medicine, 2012.
- Thireau J, Karam S, Roberge S, Roussel J, Aimond F, Cassan C, Gac A, Babuty D, Le Guennec JY, Lacampagne A, Fauconnier J, Richard S. Β-adrenergic blockade combined with subcutaneous B-type natriuretic peptide: a promising approach to reduce ventricular arrhythmia in heart failure? Heart. 2014.
- Champeroux P, Thireau J, Judé S, Laigot-Barbé C, Maurin A, Sola M, Fowler J, Richard S, Le Guennec JL. “Short-term variability in QT interval and ventricular arrhythmias induced by dofetilide are dependent on high-frequency autonomic oscillations.“ Br J Pharmacol. 2015.
- Roussel J, Labarthe F, Thireau J, Ferro F, Farah C, Roy J, Horiuchi M, Tardieu M, Lefort B, Benoist JF, Lacampagne A, Richard S, Fauconnier J, Babuty D, Le Guennec JY. “Carnitine Deficiency Induces A Short Qt Syndrome. “ Heart Rhythm. 2015.
- Thireau J, Zalvidea S, Meschin P, Pasquié JL, Aimond F, Richard S. “ACE inhibitor delapril prevents Ca2+-dependent blunting of IK1 and ventricular arrhythmia in ischemic heart disease. “ Curr Mol Med. 2015.
- Champeroux P, Le Guennec JY, Jude S, Laigot C, Maurin A, Sola ML, Fowler JS, Richard S, Thireau J. “The high frequency relationship: implications for torsadogenic hERG blockers. “ Br J Pharmacol. 2016
- Bouilloux F*, Thireau J*, Ventéo S, Farah C, Karam S, Dauvilliers Y, Valmier J, Copeland NG, Jenkins NA, Richard S, Marmigère F. ”Loss of the transcription factor Meis1 prevents sympathetic neurons target-field innervation and increases susceptibility to sudden cardiac death. .” Elife. 2016
- Roussel J, Champeroux P, Roy J, Richard S, Fauconnier J, Le Guennec JY, Thireau J. “The Complex QT/RR Relationship in Mice. “ Sci Rep. 2016
- Le Guennec JY*, Thireau J*, Roussel J, Roy J, Richard S, Richard S, Martel E, Champéroux P. (2016). “Inter-individual variability and modeling of electrical activity: a possible new approach to explore cardiac safety? “ Sci Rep. 2016
- Thireau J, Farah C, Molinari N, Bouilloux F, Torreilles L, Winkelmann J, Scholz S, Richard S, Dauvilliers Y, Marmigère F. (2017). “MEIS1 variant as a determinant of autonomic imbalance in Restless Legs Syndrome. Sci Rep. 2017
- Champéroux P, Fesler P, Judé S, Richard S, Le Guennec JY, Thireau J. (2018). “High Frequency Autonomic Modulation: a new model for analysis of autonomic cardiac control. “ Br J Pharmacol. 2018