INTRODUCTION

D’abord identifiée comme une protéine capable d’induire une dépolymérisation du filament d’actine, cette nouvelle protéine est alors répertoriée comme un agent dit « Actin-Depolymerizing Factor =ADF ». Ensuite, l’on va progressivement réaliser la purification et la caractérisation partielle d’un tel agent à partir d’extrait de cerveau.

Puis dès 1979, c’est une étude  originale qui met en place le terme de Gelsoline pour indiquer une régulation sous le contrôle du calcium de la transformation  du gel-sol de l’actine cytoplasmique.

La liaison de Tropomyosine à la F-actine protège l’actine F du désassemblage par le facteur de dépolymérisation de l’actine (ADF), au niveau du  cerveau. Le clone d’ADNc de la gelsoline (GSN), sur le locus 9q32-34, est alors en 1988, identifié selon une méthode  détaillée publiée dans l’article en référence.   Ainsi en 1989, une revue permet de faire le point sur la régulation du réseau d’actine et des structures en corrélation avec l’action de la gelsoline.

La Gelsoline

Ainsi sous le sigle GSN la séquence de la gelsoline est bien identifiée et l’ensemble des données de séquences sont réunies dans un tableau récapitulatif présenté ci-contre. Par ailleurs pour plus de détails on peut également consulter un lien SwissProt dont les références sont : P06396

 

Puis c’est un bilan autour de  la structure à la fonction de la gelsoline. En particulier, cette analyse met en évidence les différences entre la gelsoline et la villine (consulter la fiche spécifique pour la villine), mais également la similarité entre ces 2 protéines à fonction et séquences voisines. C’est une confirmation pour que cette  protéine soit capable de lier l’actine de la bordure en brosse de l’épithélium intestinal. Un schéma récapitulatif permet de mettre en parallèle les 2 protéines et cela est issu de l’article en référence et figure dans la représentation ci-contre.

Structure et fonction de la Gelsoline

Ainsi les cellules eucaryotiques expriment une variété de protéines liées à l’actine qui régulent l’assemblage de ce système de microfilaments. De nombreuses revues sur le sujet ont rapidement été publiées.  Ces protéines possèdent un poids moléculaire d’environ 90 kDa. Elles ont été purifiées respectivement à partir de macrophages de lapin (La Gelsoline), à partir de structures intestinales de poulet (la villine dans les microvillosités), et à partir du plasma humain (la brévine). Toutes ces protéines partagent des activités de modulation du filament d’actine sous la dépendance du calcium. Elles captent et fragmentent la formation du filament d’actine et de l’actine nucléaire.  Cependant, on va également trouver un deuxième groupe de protéines avec des propriétés similaires, mais avec un poids moléculaire plus faible  (45 kDa). Ces diverses protéines seront ainsi identifiées au sein d’espèces plus divergentes.  Par exemple, c’est le cas pour  la thyroïde bovine, les macrophages alvéolaires de lapin, le cerveau bovin, l‘œuf d’oursin , le dictyostelium (séverine),  et le Physarum Plasmodia (fragmine ou sa version Cap42). Jusqu’à présent, les protéines de ce dernier organisme sont les seuls membres de cette classe qui ont été étudiés avec un certain détail.

Mais à partir de 1984, pour ce qui concerne plus spécifiquement la gelsoline,  il apparait évident que la protéine possède 2 sites distincts pour une association avec l’actine.  D’une part, ces associations vont nécessiter la présence du calcium et d’autre part l’une d’entre elles sera réversible en présence d’EGTA qui va former un complexe spécifique avec le calcium.

Puis la même année, une étude sur l’activation des plaquettes permet de découvrir que cela  induit la formation d’un complexe stable entre Gelsoline et Actine à partir de la Gelsoline monomérique.

Progressivement, il sera étudié la Gelsoline du plasma et le processus d’association avec une extrémité du filament d’actine et sa rupture. Cette étude sera supportée par des images de microscopie électronique montrant des filaments d’actine clivés par la gelsoline qui est repérée par un anticorps spécifique qui reste attaché à l’extrémité du filament d’aine écourté. Enfin, une autre étude portera plus particulièrement sur la version humaine de la gelsoline dans le plasma, et alors son association avec la fibronectine, tout cela selon des études biochimiques et chromatographiques sur un tel complexe.

Une année plus tard (1985), on va établir une ressemblance au sein de la séquence de la Villine d’une région, qui ressemble à celle trouvée sur la gelsoline, pour une association avec l’actine de manière sensible à la présence du calcium qui ressemble à celle trouvée sur la Gelsoline.

En 1986, une recherche porte plus particulièrement sur l’interaction de la Gelsoline plasma avec le complexe ADP-actine. On va analyser en détail dans ce travail l’interaction de la gelsoline plasmatique avec la G-actine ou la F-actine en présence et absence d’ions calcium. Des analyses cinétiques de l’association en fonction de concentrations variables de gelsoline sont alors effectuées. Puis cela sera l’analyse détaillée sur la constante de vitesse pour « le coiffage » des extrémités dites « barbues » des filaments d’actine dans  un complexe gelsoline-actine. On va alors mesurer  les cinétiques de l’échange de monomères d’actine aux extrémités à croissance lente des filaments d’actine et leur relation avec l’allongement des filaments clivés par la gelsoline. De nombreux détails vont être dévoilés sur le domaine spécifique de la gelsoline spécialisé dans l’action de cliver le filament d’actine au cours du processus d’inhibition de l’échange du nucléotide au sein de l’actine, dans l’impact de la vitamine D et de la gelsoline dans la circulation des actines globulaires et dans l’association plus précise entre G-actine et gelsoline, cette dernière étude étant menée chez le modèle animal « Cochon ».

 

En 1987, les études se multiplient. En particulier, la modulation de la fonction de la gelsoline par le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate qui est alors abordée dans e travail. Puis on met en évidence la
réversibilité de l’interaction gelsoline / actine dans les macrophages. Cette étude apporte la preuve de la dépendance au calcium, mais aussi le fait de l’existence d’autres voies indépendantes du calcium. En ce qui concerne la biologie moléculaire de la Gelsoline, une protéine de clivage du filament d’actine régulée par le calcium, une preuve est mise à jour. Enfin, c’est une liaison réversible entre actine et gelsoline avec possibilité d’association avec la profiline  qui est mise en jeu dans les extraits de plaquettes humaines.

En 1988, ce travail concerne plus particulièrement la séquence de la Villine humaine avec un grand domaine dupliqué homologue avec celui d’autres protéines sélectives spécifiques pour une association avec actine et un petit domaine C-ter unique qui donne sa spécificité aux Villines par rapport à la  gelsoline qui ne le possède pas .  Sur la gelsoline, on va donc distinguer au niveau d’un grand domaine dupliqué une région qui sera plus particulièrement dédiée à une liaison à l’actine dépendante de la présence du calcium, mais aussi une seconde liaison indépendante de la présence du calcium. Ces informations seront indiquées dans un schéma simplifié de cet agencement comme présenté ci-contre.

C’est la circulation des complexes d’actine-gelsoline, après une lésion pulmonaire induite par un acide oléique, qui est analysée dans l’article en référence.  Alors une étude se penche plus précisément sur l’organisation génomique et biosynthèse de formes sécrétées et cytoplasmiques de la gelsoline. On va ainsi dans l’article en référence, réaliser une comparaison entre la prédiction  de la séquence humaine de la gelsoline plasmatique avec celle de la Villine ainsi que de la famille des protéines apparentées et dresser ainsi un bilan sur toute  la famille de protéines comme cela est illustré ci-contre. Ce bilan récapitulatif intègre des données les plus récentes que l’on trouvera en particulier dans le travail cité ici en référence.

En 1989, une analyse porte sur une identification des domaines critiques fonctionnels et le processus de régulation dans la structure de la gelsoline. Puis c’est la perte de sensibilité au calcium de la gelsoline plasmatique qui est associée de manière précise à la présence d’ions calcium lors de la préparation.

En 1990, une première étude rapporte l’existence de la liaison de l’ATP avec la Gelsoline. Une revue fait alors le point sur les connaissances relatives aux protéines qui forment un complexe avec l’actine en ce qui concerne les protéines de la bordure en brosse des cellules intestinales.
Puis plus généralement en 1991 une étude rapporte une approche en  biologie moléculaire des protéines qui réalisent une  liaison à l’actine, comme une démonstration pour l’existence de sites similaires de liaison présents pour un domaine structurel commun sur  la gelsoline et sur  l’alpha-actinine. La même année, c’est  la présence de filaments élastiques dans le muscle squelettique  (voir images de microscopie électronique) qui est révélée par élimination sélective de filaments minces avec la gelsoline plasmatique. L’organisation du microfilament est en corrélation avec l’augmentation du contenu cellulaire en gelsoline qui est alors mise en évidence dans ce nouveau travail.

La cystéine-374 qui réside dans la partie C-ter de la molécule d’actine (qui ne contient que 375 résidus) se trouve au niveau du site de contact de la gelsoline lorsqu’il se forme un  complexe  entre actine et gelsoline résistant à l’EGTA.  Deux des trois domaines de liaison entre actine et gelsoline se lient au même sous-domaine de l’actine. Une telle information permet de mieux définir les implications des mécanismes de coiffage et de clivage du filament d’actine par la gelsoline. Un schéma simplifié montre l’arrangement de la gelsoline sur le filament d’actine en consultant l’article en référence.  C’est une analyse précise du contrôle de la motilité cellulaire et du rôle de la gelsoline qui est présentée dans ce travail. De nombreuses images en microscopie électronique illustrent ce travail.

En 1992, des études permettent de mieux cibler sur la séquence de la gelsoline comme de la Villine une région dédiée à la liaison du phosphoinositide. (Régions avec de 4 à 6 résidus chargés positivement). La cristallisation de l’actine permet de mieux définir, dans le complexe avec des protéines liées à l’actine, la localisation précise de la gelsoline parmi les protéines candidates à une telle association (voir également la fiche sur l’actine pour pus de détails). La gelsoline plasmatique humaine se lie de manière réversible avec le complexe  Mg-ATP d’une manière sensible à la concentration en  calcium, ceci est démontré avec des expériences de cinétique d’association. Une preuve de l’homologie fonctionnelle dans les domaines de liaison à la F-actine pour  la gelsoline et pour l’alpha-actinine est de nouveau apportée dans cette étude avec les implications que cela entraîne pour les exigences de clivage et de coiffage  du filament d’actine.(expérience de biologie moléculaire et de protéine recombinante hybrides)

Par la suite en 1993, une étude analyse la modulation de la fonction de la Gelsoline par rapport à une activation à faible pH et au fait qu’il existe une exigence de la présence du calcium. Il existe ainsi des changements dans la mobilité des granules de chromaffines sur le réseau d’actine avec son assemblage et démontage dépendant du calcium et initié  par la gelsoline.,Cette étude présente en détail la structure du complexe Gelsoline au niveau de son  segment 1 associé à l’actine et le mécanisme de séparation des filaments. O y résume dans un premier schéma les 2 actions principales de la gelsoline, le fait de cliver un filament d’actine, d’une part et d’autre part  le fait de coiffer une extrémité dite barbue d’un tel filament. Une illustration résume ces 2 fonctions avec un segment regroupant G1, G2 et G3 et un autre comportant les segments G4 G5 et G6.

Puis dans la même étude citée en référence, il y a une étude spatiale du segment1 de la Gelsoline (G1) ainsi que ses zones de contacts avec une actine globulaire dont la structure spatiale est matérialisée en bleu. Un schéma présente en détail le segment 1 de la gelsoline (G1) et son association avec l’actine.

Mais de plus, on trouve également dans l’article la localisation de la gelsoline par rapport à ses deux domaines d’une part les segments (G1, G2 et G3) et d’autre part les segments (G4, G5 et G6) qui sont également en contact avec le filament d’actine avec des zones d’associations différentes (consulter l’article original pur plus de détails). Un schéma récapitulatif monte l’arrangement spatial de 2 actines consécutives associées avec les 2 domaines distincts N-ter et C-ter de la gelsoline.

Puis en 1994, il existe selon cette étude une réduction de la viscosité de la fibrose kystique au crachat in vitro, implique une participation de la gelsoline. Cette analyse présente sous forme d’une revue des informations importantes sur l’interaction entre actine et gelsoline. Le domaine de liaison latérale de l’actine avec la Gelsoline couvre également les filaments d’actine et cela permet de mieux cerner les implications que cela présente pour le clivage  des filaments d’actine.

En1995, dans cette étude c’est avec une comptabilisation  selon une procédure de purification dans les leucocytes polymorphonucléaires humains activés par le calcium avec une extraction en présence de triton  qui permet d’évaluer  la dynamique des pools de F-actine insolubles. Cela indique comme preuve qu’il existe une régulation par la Gelsoline de ce pool d’actine. C’est dans ce travail une identification du calcium piégé par le segment de la gelsoline (G1) associé avec l’actine qui permet d’avancer sur les implications pour le rôle du calcium dans le contrôle de l’activité de la Gelsoline.

En 1997, un  fragment de la gelsoline généré par la caspase-3 va être identifié comme un effecteur de changement morphologique que l’on observe durant l’apoptose. Le clivage est indiqué pour la séquence de la gelsoline de souris entre les résidus ASP-352 – GLY-353 ce qui correspond à la séquence 349 DQTDG que l’on va retrouver au niveau des résidus 403 -404 sur la séquence humaine ce qui va générer un segment N-terminal d’environ 39 kDa tandis que le segment C-terminal sera d’environ 41 kDa. Un schéma récapitulatif illustre un tel clivage enzymatique par la caspase-3.

En 1998, les protéines de liaison à l’actine comme l’adséverine et la gelsoline sont à la fois hautement exprimées, mais différentiellement localisées dans les reins et l’intestin. Puis un nouveau membre de la famille des gelsolines / villines que l‘on va baptiser comme l’advilline (p92) fait désormais partie de cette grande famille de protéines régulatrices du filament d’actine. Un schéma général issu de l’article en référence permet d’illustrer  ces différents éléments comme cela est présenté au-dessus.

Ainsi à partir de cette période, en 1999,  la Gelsoline est présentée comme une protéine multifonctionnelle  et régulatrice du filament d’actine. Un modèle schématique de la gelsoline est présenté dans ce travail de manière à visualiser l’ensemble des sites d’interactions répertoriées à ce jour sur le portrait-robot de la gelsoline.

Puis, dans la même étude un bilan permet de retrouver l’organisation générale de la gelsoline avec les six segments maintenant définis comme des domaines (= G, numérotés de 1 à 6) et leur représentation dans l’espace avec un déverrouillage de la queue, puis une séparation des domaines suite à un clivage enzymatique entre G3 et G4. Un schéma général de l’organisation spatiale de la gelsoline totale est alors présenté, puis il sera repéré chaque segment, N-ter et C-ter séparé, ce qui permet de mieux saisir l’organisation sur le filament d’actine, comme cela est présenté  dans une organisation spatiale totale et clivée de la gelsoline.

On trouve alors une illustration schématique pour expliquer que la partie N-terminale de la gelsoline avec le segment G2-G3 se lie au côté d’un filament d’actine et va impliquer le segment G2-G1. Cette étape nécessite un réarrangement de l’interface G1-G2 pour allonger le lien entre G1-G2 puis c’est le segment G4-G6  qui va atteindre le filament d’actine et se lier à un autre filament. Pour plus de détail, il est possible de consulter l’article original. On y trouvera cependant une illustration simplifiée résumant ce processus comme dans la figure présentée ci-contre légendée en français.

 

C’est alors, une analyse précise sur l’existence de mouvements au sein des divers domaines de la gelsoline qui est associée au  filament d’actine. En effet, la gelsoline semble agir comme un interrupteur activé par le calcium. Pour illustrer ce processus, un schéma présente l’arrangement spatial des chaînes peptidiques  respectives entre ces 2 partenaires comme cela a été illustré plus haut. La gelsoline participe à la signalisation de la dynamique de l’actine. Les extrémités barbues ( =croissantes) des filaments sont régulées de manière dynamique par le coiffage avec des protéines comme la gelsoline sous le contrôle des phospholipides membranaires. Les protéines Ena / VASP catalysent l’allongement des filaments nouvellement nucléés en transmettant des monomères d’actine activés (ATP) sur l’extrémité croissante (barbue). L’extrémité rétractable (pointue) des filaments d’actine sera dépolymérisée avec l’aide de la cofiline pour dissocier les monomères d’actine. Si les filaments se dépolymérisent jusqu’à un point de dérivation, le complexe Arp2 / 3 peut tomber et être recyclé pour participer à une nouvelle nucléation. Un schéma général reprend ces 2 informations et illustre en couleur un tel processus avec l’intervention de la gelsoline à l’origine comme cela est présenté ci-contre. Puis la même année, une étude confirme la gelsoline tronquée comme étant la protéine qui implique les changements conduisant au processus d’induction de l’apoptose

En 2002, un rapport présente une corrélation comme quoi la gelsoline joue bien un rôle dans le renouvellement des filaments d’actine liés à la jonction dans les cellules de Sertoli. De plus, en particulier dans ce travail un modèle putatif pour une activation de la gelsoline dans le démontage dans les cellules de Sertoli. Ce modèle implique une hydrolyse du PIP2 (phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate) résultant à la fois dans la libération par la Gelsoline et par une flambée des niveaux locaux de la concentration en calcium. Bien que PIP2 soit présent en association avec la membrane  plasmatique, le modèle n’est pas destiné à exclure les possibilités que PIP2 soit également présent dans la membrane du réticulum endoplasmique. Le schéma présenté issu de l’article en référence résume l’ensemble de ce processus (voir plus de détails dans l’article).

Puis la même année, c’est une étude sur l’activation du calcium sur la Gelsoline. Cela permet d’avancer des idées sur  la structure 3D du complexe G4-G6 / actine. Les domaines de la gelsoline dits G4-G6 montrent des changements conformationnels après la liaison du calcium et de l’actine. L’actine est colorée par la couleur cyan, le domaine G4 en rose, le domaine G5 en vert et le domaine G6 est en orange. L’ensemble G4-G6 se trouve dans une conformation exempte de calcium, puis en présence de l’actine il se forme un complexe entre le calcium et le domaine G4-G6.  Il y a un ion calcium dans le site de type 1 sur G4 (sphère or) qui est pris en sandwich entre G4 et l’actine. Par ailleurs, les autres ions de calcium occupent chacun des sites de type 2 (sphères grises) dans les trois domaines de gelsoline.

Une autre étude réalise la dissection de l’interaction entre la gelsoline et les polyphosphoinositides et indique le processus par lequel la partie C-ter de la gelsoline est sensible aux polyphosphoinositides. On présente dans cette analyse la structure cristallographique obtenue par les rayons X de la gelsoline pour sa moitié C-ter (vert) complexée avec de l’actine (bleu). Une molécule d’ATP liée à l’actine est colorée en rouge, et la région 524-545 sur l’extrémité C-ter est en (jaune,) et ne se chevauche pas avec l’interface de liaison entre actine et gelsoline.

En 2003, le domaine C-ter de la gelsoline (G4-G6) présente une conformation active complexée à un filament d’actine et l’on peut y identifier des sites d’ions calcium régulateurs . Un schéma directement issu de cette étude montre un modèle pour une association du filament d’actine avec la gelsoline. Ce schéma se compose de trois sous-unités d’actine selon le modèle atomique avec son extrémité dite barbée en bas. Le domaine G1 de la gelsoline N-ter (en rouge) est lié à une sous-unité d’actine. Le C-terminal de la gelsoline présente ses domaines G4 (rose), G5 (vert foncé) et G6 (or), avec présence d’une liaison avec une autre actine adjacente. L’image présentée ci-contre illustre une telle association.

Ainsi à partir de cette période il est acquis que la famille des gelsolines représente une famille de protéines régulatrices du filment d’actine, avec des structures modulaires bien spécifiques et des fonctions polyvalentes. Dans ce travail, on peut consulter un schéma récapitulatif de la cinétique des conformations de la gelsoline sur le filament d’actine pour en réaliser la scission et le coiffage final. Sous  la forme d’un schéma triptyque, les états d’activation du domaine de la gelsoline G4 -G6 avec le segment G4 en rose, puis le segment G5 en vert et le segment G6 en orange qui montrent différents changements de conformations pour s’associer à l’actine. L’orientation du segment G4 est conservée dans les trois images.  Le domaine G4 -G6 a été ainsi excisé de la structure de la gelsoline inactive La molécule d’ATP est représentée dans cette représentation ainsi que les ions métalliques. Le schéma ci-contre est commenté avec plus de détails dans l’article original.

En 2004, un répertoire existe sur les principales propriétés en relation avec les protéines de la superfamille des gelsolines, protéines qui sont à considérer comme des régulateurs clés des fonctions cellulaires.

En 2005, il y aura une évolution sur les particularités de la famille des gelsolines en tant que protéines liées à l’actine d’une part, mais aussi d’autre part comme à part entière de nouveaux co-activateurs transcriptionnels.

En 2006, ce travail s’attache plus particulièrement à décrypter les échanges d’ions de calcium dans la gelsoline cristalline. Les conséquences particulières de la liaison du calcium au niveau du domaine G6 de la gelsoline sont illustrées dans la représentation présentée ci-contre et issue de l’article en référence (voir détail dans ce travail).

Ce résultat fait suite à une étude sur la gelsoline qui  est montrée dans une représentation schématique avec de l’ ATP  dont la structure est présentée dans un cercle aplati rouge.  Les domaines de la gelsoline sont colorés: rouge (G1), vert pâle (G2), jaune (G3), rose (G4), sombre vert (G5) et orange (G6).

Puis, ce travail aborde la régulation de la sécrétion d’insuline bêta-cellulaire pancréatique par le remodelage du cytosquelette d’actine. Dans ce processus, c’est le rôle de la gelsoline et la coopération avec la voie de signalisation MAPK qui est mise en évidence.

En 2007, c’est une réévaluation de la gelsoline à des spécialisations ectoplasmiques dans les cellules de Sertoli. Ce travail analyse l’influence du sérum dans les tampons de blocage sur les profils de coloration. En fait, c’est une étude qui permet de tester l’hypothèse selon laquelle la gelsoline immunolocalisée dans le réticulum ectoplasmique qui est riche en filaments d’actine va être aussi présente dans le sérum et sera capable de se lier aux plaques d’adhérences intercellulaires (voir détails dans cette référence).

En 2009, un mécanisme d’activation au sein des hélices G4-G6 de la gelsoline favorise l’association avec l’actine et fait de cette superfamille de protéines, des entités capables de réguler le taux d’actine cellulaire.  La liaison du calcium impliquant le domaine G2 de la gelsoline joue un rôle critique dans l’activation et la stabilisation du complexe comme le démontre une nouvelle fois cette étude.

Puis c’est un modèle qui va permettre d’expliquer plus spécifiquement la mécanotransduction au niveau d’un muscle. En particulier un ensemble de protéines telles FAK, PIP5KI-gamma et la gelsoline agissent de manière coopérative en réponse à la force. Un schéma récapitulatif montre la cascade d’informations en réponse à la force musculaire. Cela implique la gelsoline et sa dissociation de l’assemblage au niveau de la partie dite barbue d’un filament d’actine vers le complexe taline-FAK-PIP5KI-gamma. Il y a par ailleurs association entre MRTF et des monomères d’actine ce qui initie la translocation nucléaire du complexe entre MRTF et l’actine monomérique. Dans le noyau, le complexe MRTF-A agit comme coactivateur transcriptionnel pour l’induction de l’expression de la forme d’actine du muscle lisse (SMA).

En 2010, le rôle potentiel de la gelsoline plasmatique  est envisagé dans une étude originale qui met en évidence la diminution de l’énergie liée à la dialyse . La repolymérisation de l’actine et la formation du complexe avec la  thymosine beta-4 induite par la gelsoline sont abordées dans ce travail. Un anticorps monoclonal dirigé contre la  gelsoline permet de bloquer spécifiquement l’interaction entre la gelsoline et la forme globulaire de l’actine.

En 2012, ce travail fait un rapide bilan sur la gelsoline et le processus selon lequel une protéine anormale appelée amyloïde s’accumule dans les tissus et les organes. Dans cet article, on trouve des notions de génétique, biochimie, pathologie, et des stratégies possibles d’interventions thérapeutiques. Une illustration générale permet de résumer comment une mutation sur la gelsoline schématisée sous forme de 6 entités identiques va provoquer la naissance de fragments de gelsoline amyloïdogénique qui se déposent par voie systémique. Le schéma ci-dessous permet de décrire la cascade protéolytique pathogène de la gelsoline plasmatique avec une mutation D187N / Y.  Les 6 domaines de gelsoline sont représentés par des rectangles avec la mutation D187N / Y qui est mise en évidence. Une partie de la gelsoline mutante est clivée dans le domaine 2 par la furine au niveau du Golgi pour générer une protéine de 68 kDa (C68). Après la sécrétion, le C68 est en outre clivé par protéinases dans la matrice extracellulaire, telles que les metalloprotéases matricielles avec production de fragments de 8kDa et 5kDa.

En 2013, cette revue démontre que tous les membres de la superfamille des gelsolines seront en mesure de faire la transition entre une conformation compacte et une forme plus ouverte, et que la plupart de ces formes ouvertes sont capables d’interagir avec l’actine. Un tableau récapitulatif montre l’ensemble des isoformes connues classiquement et des nouvelles isoformes répertoriées dans ce travail.

 

Pathologies associées à la séquence altérée de la Gelsoline

 

En 1988, il existe selon cette étude une induction prédominante de la gelsoline, une protéine liant l’actine au cours de la différenciation myéloïde. Dans cet autre travail, il est abordé l’existence d’une diminution des taux plasmatiques de gelsoline chez les patients atteints de paludisme à Plasmodium falciparum. La question posée est de savoir s’il s’agit d’une conséquence de l’hémolyse.

En 1989, une analyse démontre la modulation de la gelsoline dans les cellules épithéliales et stromales en cas de carcinome mammaire.

En 1990, il sera découvert une séquence variante de la gelsoline (Asn-187- Asp) dans un cas d’amylose familiale, chez un certain type de patients Finlandais. Puis c’est une étude sur l’amylose héréditaire finlandaise qui est confirmée comme étant causée par une substitution nucléotidique unique dans le gène de la gelsoline. Il y a substitution d’une guanine par une adénine  (G654+ A654) comme cela est démontré dans l’article en référence confirmant les résultats précédents.

En 1992, il sera confirmé la mutation citée plus haut sur le résidu 187 de la gelsoline ce qui donne un fragment circulant de 71 résidus.

En 1993, c’est la mise en évidence d’un fragment circulant de 65 kDa de la gelsoline qui est corrélé avec la pathologie familiale de l’amylose héréditaire.

En 1999, cette analyse fait une première revue complète sur les connaissances à cette date sur la gelsoline.  On y trouve un bilan sur les fonctions de la gelsoline, mais aussi les relations acquises sur la motilité, la signalisation, l’apoptose, et le cancer.

Un modèle d’interaction de gelsoline avec l’actine la cellule est présenté dans ce travail. Au repos, la gelsoline est inactive, et représentée sous la forme d’une structure compacte à six domaines. En réponse à une concentration de l’ordre du micro molaire en calcium, ou bien à un pH <6.5, la gelsoline change de conformation et s’ouvre pour adopter une forme active ce qui favorise une liaison à des monomères d’actine, résultant en un filament d’actine coiffé. Dans une réponse aux phosphoinositides groupés (hexagones à queue zigzag) et éventuellement l’acide lysophosphatidique, la gelsoline se lie au filament d’actine. La gelsoline reprend une configuration fermée dans le cas d’une concentration faible en calcium et d’un pH normal.

En 2003, l’affinité au niveau du module G2 de la gelsoline en présence de calcium détermine la sensibilité à la protéolyse de la furine et va favoriser le développement d’une amyloïde familiale chez la population de type finlandais. Un tel schéma de protéolyse est repris en 2012 dans l’illustration présentée plus haut. L’augmentation omniprésente observée de la gelsoline dans les états sénescents des cellules et des tissus, et la sensibilité accrue à l’induction de l’apoptose par la régulation négative de la gelsoline suggère que la gelsoline serait en partie responsable de la résistance à l’apoptose liée à l’âge.

En 2004, il est démontré que c’est la liaison au calcium qui protège contre l’amylose due à un fragment de gelsoline.

En 2006, des études de simulation de dynamique moléculaire ciblée sur la liaison du calcium et du changement de conformation dans la moitié C-terminale de la gelsoline sont présentées en détail dans l’article en référence. Une illustration montre la conformation native de la gelsoline et la conformation avec du calcium comme présenté ci-contre.

En 2007, cette analyse porte sur la kinase PKC-epsilon qui est montrée comme essentielle pour l’expression de la gelsoline impliquant une inhibition  de l’histone désacétylase par l’apicidine dans les cellules cancéreuses du col de l’utérus humain.

En 2008, c’est une étude détaillée sur les rôles anti-amyloïdogénique, antioxydante et anti-apoptotique de la gelsoline dans le cadre de la maladie d’Alzheimer. Dans un premier temps, il est fait une mise à jour sur les différences dans la structure de la gelsoline de forme plasmatique et la gelsoline cytosolique. La gelsoline plasmatique contient une extension de 25 acides aminés (montré comme une boite noire) à son extrémité N-ter. Il existe dans cette séquence de la gelsoline plasmatique, trois résidus (C=cystéine) aux positions 93, 304 et 645 qui sont des thiols libres, et les deux autres résidus de cystéine aux positions 188 et 201 sont liés par un pont disulfure. Alors que les cinq cystéines de la gelsoline cytosolique sont des thiols libres. Une représentation schématique illustre cette particularité.

Par ailleurs dans ce même article il est indiqué sur un simple diagramme le fait qu’une augmentation de gelsoline va se trouver au centre de multiples processus cellulaires. Une présentation schématique du rôle de la gelsoline résume la situation. La gelsoline est capable de réguler la fibrillation de deux protéines importantes, c’est-à-dire l’actine et la protéine bêta-amyloïde. Les niveaux d’expression de la gelsoline sont augmentés au cours du stress oxydatif et dans l’apoptose, suggérant qu’il peut y avoir des effets protecteurs dans ces conditions. La protéine amyloïde de type bêta peut induire l’apoptose et le stress oxydatif. Le stress oxydatif par lui-même peut également provoquer l’apoptose. .L’ensemble de ces processus dans le cadre de la maladie d’Alzheimer figure dans l’illustration ci-contre.

En 2009, un protocole détaillé permet d’obtenir à partir de l’extrémité C-ter de la gelsoline utilisé sous forme de colonne de chromatographie par affinité uniquement la forme d’actine cytoplasmique. Dans ce , il est démontré que c’est la gelsoline, mais pas son clivage, qui est nécessaire pour la génération de ROS induite par le TNF et l’apoptose dans les cellules MCF-7.

En  2010, le complexe entre gelsoline et calponine est capable d’assembler des filaments d’actine avec des morphologies distinctes. Un modèle pour l’arrangement des filaments d’actine est proposé ci-contre. Il peut y avoir un filament d’actine d’associé seulement avec la gelsoline, mais aussi une association entre gelsoline et calponine pour former des filaments contorsionnés est créée. Ces filaments contournés peuvent s’agréger soit d’une manière antiparallèle, soit selon un mode de filaments parallèles, ou  avec une population de filament avec polarité mixte .

Puis en 2010, c’est un plus large bilan sur les connaissances acquises sur la gelsoline plasmatique. Il y est retracé des informations sur la fonction, la valeur pronostique et l’utilisation thérapeutique potentielle. L’impact du traitement par la gelsoline dans la maladie d’Alzheimer est résumé par une illustration simple indiquant l’impact de la gelsoline dans le processus de la mort cellulaire comme cela est montré ci-contre. Un régime thérapeutique est basé sur la proposition que la gelsoline affecte de multiples fonctions cérébrales agissant sur les mécanismes neuronaux conformément à la portée l’article en référence.

En 2011, ce travail rapporte que la gelsoline est co-présente avec les corps de Lewy  in vivo et accélère l’agrégation de la forme alpha de la synucléine in vitro. Par ailleurs, il est mis en évidence que la gelsoline est susceptible de réguler négativement l’activité du suppresseur de tumeur p53 à travers leur interaction physique dans les cellules d’un hépato carcinome.

En 2012, cette revue aborde les rôles multifonctionnels de la gelsoline dans la santé et les maladies. La gelsoline régule la voie de l’apoptose cellulaire. Le fragment N-ter de la gelsoline, non seulement sépare l’actine d’une manière indépendante du calcium, mais il a également un rôle proapoptotique. Le fragment N-ter de la gelsoline se trouve en concurrence avec la liaison de la gelsoline à l’actine. Cela perturbe l’interaction actine-DNase-I, et libère ainsi la DNase-I de l’actine. Cela va alors améliorer l’activité apoptotique cellulaire. De plus, dans des conditions hypoxiques, HIF1 va réguler la transcription du gène de la gelsoline dans les fibroblastes.  La gelsoline peut améliorer l’expression de DNase-I et peut également améliorer l’activité apoptotique par la voie gelsolin-HIF1-alpha-DNase-I. En outre, la gelsoline peut réguler à la baisse les facteurs de survie au niveau de l’apoptose myocytaire à travers le clivage de la PARP, invalidant la réparation de l’ADN. Un schéma récapitulatif reprend l’ensemble de ces étapes d’intervention de la gelsoline dans la voie de l’apoptose cellulaire. Des avancées dans le domaine de la gelsoline montrent que l’acylCoA synthétase-1 à longue chaîne et la gelsoline sont régulées de manière opposée dans l’adipogenèse et la lipogenèse.

En 2015, ce travail tente de faire le point sur les implications thérapeutiques potentielles de la gelsoline dans la maladie d’Alzheimer (AD).

En 2016, un récent bilan est alors publié sur les régulateurs de filaments d’actine du côté de l’extrémité barbue. Une large illustration reprend l’ensemble des connaissances acquises et reflète très didactiquement tous les cas de figure où l’on va trouver la gelsoline associée toujours avec la même extrémité dite barbue d’un filament d’actine (voir les détails dans l’article en référence).

La surexpression de la gelsoline réduit la prolifération et l’invasion des cellules du carcinome du côlon (CC). Les résultats obtenus dans la présente étude peuvent améliorer la compréhension des liens fonctionnels et mécaniques avec la gelsoline (GSN) en tant que suppresseur possible de tumeurs, et impliqué dans la voie de signalisation STAT3. Cela va plus particulièrement concerner la nature agressive du (CC). En outre, la présente étude a démontré l’importance de la GSN dans la régulation de l’invasion et des métastases des cellules du (CC), au niveau moléculaire, suggérant que la GSN peut être une protéine prédicatrice potentiellement du pronostic pour le succès du traitement dans le (CC). Le syndrome connu comme purpura de Henoch-Schonlein (HSP) est la maladie vasculaire la plus commune dans l’enfance et son cours est souvent autolimitation. Ici dans ce travail c’est la gelsoline plasmatique qui apparait comme un biomarqueur potentiel pour cette pathologie (HSP).

En 2017, cette étude porte sur la gelsoline sécrétée qui est capable de désensibiliser et d’induire l’apoptose des lymphocytes infiltrés dans le cancer de la prostate. La villine-1 et la gelsoline régulent les changements dans la dynamique de l’actine qui affectent les voies de signalisation cellulaire de survie et l’inflammation intestinale.Les macrophages associés aux tumeurs favorisent la mise sous silence épigénétique de la gelsoline par l’intermédiaire de l’ADN méthyltransférase-1 dans les cellules cancéreuses gastriques. Une représentation schématique dépeint le mécanisme possible par lequel les TAM (tumor-associated macrophages) favorisent l’extinction épigénétique de la GSN dans les cellules cancéreuses gastriques.

Cet intéressant travail démontre que la gelsoline plasmatique pourrait être en corrélation avec l’importance de l’hospitalisation et parfois de la mortalité chronique chez les patients hémodialysés. Par ailleurs, il est enregistré que le niveau d’expression de la gelsoline plasmatique chez les patients infectés par le VIH-1 pourrait être un bon indicateur de la gravité de la maladie.

En 2018, d’après ce travail ce sont les tropomyosines qui régulent l’activité de clivage de la gelsoline sur le filament d’actine avec un processus indépendant et/ou dépendant selon l’isoforme de tropomyosine présente (Tpm1.1, Tpm1.12, and Tpm3.1).

La mutation de Gly167Arg de la gelsoline favorise la dimérisation de la protéine par une association entre deux domaines similaires comme cela est indiqué dans l’article en référence. Une telle mutation va favoriser un changement de conformation et comme l’indiquent les auteurs la conformation de cette région se trouve impliquée dans la liaison avec le calcium en donnant une forme plus compacte de l’ensemble. La gelsoline mutée sur le résidu Gly167Arg au sein de la structure de son domaine 2, figure dans la représentation ci-contre ce qui favorise la formation d’un dimère permuté. Un monomère ouvert est également présenté et le monomère fermé de cette structure avec le calcium est également présenté.  Toutes les structures sont vues approximativement dans la même orientation. La boucle charnière, qui est la région de la protéine qui relie les domaines échangés, est également indiquée.

La gelsoline provenant de  Dendrorhynchus Zhejiangensis présente seulement les trois premiers domaines (G) que l’on rencontre dans la gelsoline de type normal. Cela suffit à une association avec l’actine comme cela est démontré dans une étude in vitro. Dans cette étude, il est détecté une modification de la gelsoline de type plasmatique et de l’amyloïde-β chez les nouveau-nés atteints d’encéphalopathie hypoxique ischémique sous hypothermie thérapeutique. Par ailleurs, ce travail montre l’existence d’un niveau plasmatique de gelsoline prédit comme élevé lors d’une lésion rénale aigüe après un pontage cardiopulmonaire chez les nourrissons et les jeunes enfants.

Dans ce récent travail, c’est la gelsoline qui est confirmée dans son rôle de régulation de la prolifération, de l’apoptose et de l’invasion dans les cellules de lymphomes tueurs, c.-à-d. les lymphocytes T. Cette analyse est en fait une mise à jour du rôle de la gelsoline dans de telles cellules. Une nouvelle étude récapitulative fait le point sur l’origine commune de la variante du gène de la gelsoline chez 62 familles finlandaises atteintes de l’amylose en relation avec la gelsoline. Ainsi à l’heure actuelle les mutations connues sur la séquence de la gelsoline sont compilées dans un schéma du portrait-robot de la protéine et sont présentées ci-contre

En conclusion 

Pour suivre l’évolution des connaissances sur la Gelsoline il existe des banques de données récentes qui sont automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      La Gelsoline avec son lot de références historiques.

B)      La principale maladie actuellement connue qui résulte d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Cas de la Protéine : GELSOLIN; GSN

Pathologie : AMYLOIDOSIS, FINNISH TYPE