Introduction

L’Agrine est une protéoglycane à sulfate d’héparane. En fait les protéoglycanes (PG) sont des protéines associées à  un glycosaminoglycane (Voir synthèse  et définition plus détaillées des sulfates d’héparane  : (HS)). On parle ainsi des protéoglycanes à sulfate d’Héparane (HSPG=(du grec tardif prôteios, signifiant « qui occupe le premier rang » et du grec glukus ; relatif à un glucide ; avec la terminaison « ane » qui, en chimie, indique un degré d’insaturation)). Rapidement une fois la séquence de l’Agrine connue différents domaines ont été répertoriés et un  portrait robot a été établi selon les données indiquées dans l’article suivant .

Un schéma récapitulatif de différents domaines de l’Agrine est donné ci-dessous.Sur ce portrait-robot de l’Agrine il est indiqué la présence de domaines de similitudes avec leurs nombres On trouve ainsi:

  • – 4 Domaines EG
  • – 9 Domaines follistatine-like (FS)Portrait robot de l'Agrine
  • – 2 Motifs Laminine EGF-like
  • – 3 Domaines Laminine G-like
  • – 1 Domaine N-terminal de l’Agrine (NtA)
  • – 1 Domaine SEA : Urchin Sperm Protein ; Enterokinase, Agrine.

Les données de séquences sont réunies dans le tableau suivant:

Tableau récapitulatif sur les séquences d'AgrinePour plus d’information, dans la banque de séquences suivante  indiquer le nom de la protéine et/ou recopier le numéro d’identification spécifique de la protéine humainesur le lien suivant : Swiss Prot  (Avec pour l’Agrine O00466 )

Comme la partie centrale en bâtonnet de L’Agrine possède des sites d’attachement pour la longue chaîne de la glycosaminoglycane le poids moléculaire de l’Agrine native se trouve augmenté et on détecte cette dernière avec  un PM de plus de 500 kDa .

Zone glycosylée de l'AgrineEn fait il existe 5 grandes classes de sulfate d’héparane dont 3 sont situées dans la matrice extracellulaire (- l’Agrine – le Perlécane- , (protéines pour chacune desquelles un chapitre spécial sera consacré) et la collagène de type XVIII) et 2 d’entre eux sont situées à la surface des cellules ( voir détails dans ce chapitre de livre ).

Ainsi ces 3 protéoglycanes de la matrice extracellulaire : l’Agrine, le Perlécane (voir chapitres corresp3 protéoglycanes de la Matrice extracellulaireondants), et la Collagène de type XVIII présentent des similarités de structures et de rôles en tant que modulateurs membranaires. Le schéma ci-dessous inspiré de l’étude sur le rôle  potentiel des protéoglycanes dans le développement des cancers et des vaisseaux donne une illustration de ces similarités.

 Les Partenaires de l’Agrine

De nombreuses études fournirent leurs moissons en ce qui concerne les zones spécifiques d’interaction avec de nombreux partenaires au sein Zones d'associations sur l'Agrinede la jonction neuromusculaire et parmi ceux-ci on a progressivement bien identifié sur la molécule d’Agrine les zones d’association comme cela est répertorié en détail dans l’article en référence et dont l’illustration ci-dessous résume les données les plus récentes.

Rôle de l’Agrine et partenaires d’association

Au niveau de la jonction neuromusculaire (NMJ), identifiée comme le lieu de la synapse chimique entre une terminaison nerveuse d’un neurone et une cellule musculaire squelettique, il existe une  présence abondante d’une part de l’Agrine et d’autre part d’isoformes spéciales de collagène IV (Voir chapitre spécial).

Ainsi la  différenciation de la jonction neuromusculaire est principalement dirigée par la présence de l’Agrine, mais il existe des fonctions annexes de cette protéine qui se font jour dans la  croissance axonale des neurones .

De plus et comme cela est le cas pour l’Aquaporine-4, l’Agrine est importante dans la formation de la  barrière hématoméningée  (blood-brain barrier)

Au niveau de la Distribution de l'Agrine à la NMJNMJ (jonction neuromusculaire) on trouvera des partenaires préférentiels tells la Laminine et l’Alpha-Dystroglycanes (voir chapitres correspondants). Un schéma récapitulatif indique ces associations comme indiqué ci-dessous. Ce schéma se trouve également en version originale dans une  récente publication et dans la revue 2009 sur les Dystrophies musculaires Congénitales (CMD, part II).

Il est ainsi rapidement apparu que l’Agrine jouait un rôle important dans la  régénération de la synapse Ceci impliqua de facto une  relation privilégiée avec l’Utrophine  au niveau de la jonction neuromusculaire (NMJ).

Ainsi on observe que l’Agrine de type neural  contrôlait la maturation et le mécanisme du couplage excitation-contraction  dans les myotubes humains en développement (in vivo). Il est de plus observé des  changements dans les propriétés électriques de l’Agrine neurale durant le développement de la cellule musculaire humaine.

Pathologies et Agrine

Dans le cas de la pathologie d’Alzheimer on observe des   accumulations d’Agrine  et une distribution anormale de la   micro vascularisation du cerveau ce qui entraîne  des micro-vaisseaux endommagées.

Dans le cas de néphropathie diabétique il existe par contre   une déficience en Agrine  sans apparente perte de l’expression de la protéine.

Tout dernièrement il a été mis en évidence qu’ une mutation de l’Agrine affectait plus particulièrement la fonction synaptique.

  • Il existe par ailleurs des effets indirects liés aux défauts de glycosylation au niveau des Dystroglycanes, (voir chapitre des Dystroglycanes et schéma de l’organisation de l’Agrine au sein de la matrice extracellulaire ci dessus), qui perturbent l’organisation de l’Agrine et sa fonction au niveau de la matrice extracellulaire du muscle.

En 2013, la métalloprotéinase dite « MMP3 » (=matrix metalloproteinase 3) est connue comme susceptible de dégrader préférentiellement la protéine Agrine. Une nouvelle étude montrecependant qu’en l’absence de cette dégradation (cas de souris n’exprimant plus MMP3), l’Agrine et la protéine dite MuSK sont bien préservées et de plus que cela provoque une meilleure ré-innervation des nerfs lésés.

La maintenance de la jonction neuromusculaire (NMJ) demande l’intégrité du couple de protéine Agrine/MuSK. Chez un iranien présentant un syndrome de Myasthénie Congénitale (Congenital myasthenic syndromes =CMS) on a observé une substitution au niveau du résidu Met (835) en Val au sein de sa protéine MuSK ce qui provoque une altération de sa relation avec l’Agrine et son rôle dans l’agrégation des récepteurs à l’Acétyle Choline (AchR).

  • Grâce à l’utilisation d’un muscle artificiel réalisé en tant que culture 3D d’un muscle que l’on a baptisé BAM (3D bio-artificial muscle), il est possible de mieux suivre le processus d’innervation en particulier dans les phases initiale d’agrégation et de maturation impliquant Agrine, les récepteurs à l’Acétyle Choline (AchR) et les laminines. Domaine LG3 de l'AgrineCe travail confirme la validité d’un tel modèle de muscle en culture.
  • La protéine Agrine est associée avec le partenaire référencé comme LRP4 au niveau de son domaine LG3 pour former un complexe protéine spécifique.  En effet comme décrit dans l’article en référence, le ligand pour la protéine MuSK est une lipoprotéine baptisée LRP4 (=low-density lipoprotein receptor-related protein-4) qui est une protéine transmembranaire dans le muscle dont l’association avec la protéine MuSK est favorisée par l’Agrine (Voir détails dans l’article indiqué). Une illustration montre cette dernière association entre Agrine (domaine LG3) et une partie spécifique de la protéine LRP5.
  • Toujours en 20Localisation des mutations connues de l'Agrine14 un récent travail permet d’obtenir sur le portrait-robot de l’Agrine la distribution des principales mutations observes en relation avec les divers domaines présents dans sa structure. Une image présentée ci-dessous permet d’illustrer  (détails dans l’article en référence).

Approches thérapeutiques relatives à des altérations de l’Agrine.

Comme tentative de thérapie une amélioration de l’altération d’un muscle suite à une désorganisation des structures formant la jonction neuromusculaire (NMJ) il est actuellement possible d’obtenir des résultats encourageant en injectant un fragment soluble de l’ Agrine le fragment dit (NT-1654, qui correspond à la partie C-terminal de l’ Agrine avec un PM de 44kDa).

  • Autres Avancées depuis 2015

Joncrion neuromusculaire altérée et inhibition de l'agrineSuite à un travail de synthèse un schéma récapitulatif permet de mieux illustrer l’implication de l’Agrine au sein de la junction neuromusculaire et sa potentielle implication neuronale dans le processus de l’Atrophie musculaire. L’ensemble des chiffres indiqués sur cette illustration permet de suivre les différentes conséquences d’une altération au niveau de la jonction Neuromusculaire (NMJ). La conséquence en regard de l’Agrine est une disparition de sa présence, tandis que l’on observe un processus de stimulation de la dégradation protéique et plus modestement de la synthèse des protéines. Une illustration présentée ci-contre résume la situation (Voir détails dans l’article cité plus haut en référence).

Les différents domaines de la protéine LRP4 (Receptor Related Protein 4)qui se lient avec l’Agrine , régulent de manière différente  le développement du cerveau et la plasticité synaptique. On attribue désormais un rôle oncogénique à l’ Agrine au cours de  la régulation de l’intégrité d’adhésion focale dans le cas du carcinome hépatocellulaire.

Clivage de l'Agrine et conséquences à la JNMUne revue des techniques permettant de diagnostiquer une éventuelle corrélation entre la présence d’une Agrine altérée et  une maladie Neuromusculaire auto-immune (MG = Myasthenia Gravis).  Dans le cas d’une  pathologie et/ou au cours du  vieillissement, on observe un clivage enzymatique par la  Neurotrypsine de la protéine Agrine. Il y a alors libération d’un fragment soluble de l’Agrine connu sous le terme de fragment CAF qui correspond à sa partie C-terminale  ( C-terminal  Agrin Fragment), qui sera par la suite éliminé de la zone synaptique par  la circulation sanguine. La protéine  Agrine clivée est alors incapable de regrouper et d’activer les récepteurs  ACHRS. En conséquence, la structure générale de la zone devient moins stable, conduisant à une hétérogénéité accrue du diamètre des fibres, une fréquence plus élevée de noyaux centralisés, et le  type de fibre musculaire change  le type I pour devenir de  type II . En conséquence la jonction neuromusculaire ( NMJ ) est devenu  non-fonctionnelle, avec une croissance musculaire réduite et une  fonction  contractile moins performante (Cas de Sarcopénie / Cachexie). Une illustration présentée ci(contre et directement issue de l’article cité plus haut est présenter pour résumer schématiquement la situation.

En 2017, une nouvelle stratégie de thérapie visant exprimer une  Mini-Agrine via une construction virale dite « adéno-associée » est présentée comme incapable de sauver la  souris modèle de la ceinture de la Dystrophie musculaire des ceintures de type 2I (LGMD2I). Un schéma simplifié des domaines contenus dans la construction d’une Mini-Agrine ainsi que la version de l’adénovirus qui va permettre d’exprimer une telle protéine figure ci-contre avec plus de détails consultables dans l’article original cité plus haut.

La protéine de la matrice extracellulaire baptisée l’Agrine est maintenant à considérer comme un partenaire essentiel qui favorise la régénération cardiaque chez la souris. En sa présence il y a des informations qui favorisent la maturation des cardiomyocytes et la régénérescence cardiaque après un infarctus du myocarde. Un schéma récapitulatif illustre comparativement l’état d’un muscle cardiaque en présence et en l’absence d’Agrine.

Toujours en  2017, la pathologie connue sous le nom de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) est un syndrome caractérisé par une dégénérescence progressive des motoneurones. Les causes de cette SLA sporadique peuvent être multifactorielles, elles sont similaires à celles de la SLA familiale, mais associées à des anomalies génétiques multiples. Cependant, les caractéristiques cliniques et les biomarqueurs font défaut pour ces différentes formes de SLA, ce qui limite la capacité générale à développer des stratégies thérapeutiques. L’agrine est libérée par le neurone moteur et se lie à la membrane musculaire LRP4 (protéine de récepteur liée aux lipoprotéines de basse densité 4). Il a été récemment identifié des anticorps dirigés contre l’Agrine et la protéine LRP4 dans la myasthénie gravide (MG) et cela permet de montrer que les anticorps LRP4 étaient à l’origine de la MG. Des récents travaux ont rapporté des anticorps LRP4 étaient présents chez 23,1% des patients SLA. Le but de cette étude était de déterminer si les patients SLA avaient des anticorps à la fois contre LRP4 et contre l’Agrine. Le travail présenté en relation avec cette référence porte sur la détection des anticorps anti-protéine 4 des récepteurs 4 (LRP4) liés à la lipoprotéine et à l’agrine chez des patients atteints de sclérose latérale amyotrophique

Puis cette autre étude porte sur l’effet de l’électro-acupuncture dans le processus d’expression des sous-types de récepteurs de l’agrine et de l’acétylcholine chez les rats atteints d’une atrophie musculaire antérieure du tibial provoquée par une lésion suite à une injection dans le nerf sciatique. Cette étude examine les effets de l’électro-acupuncture (EA) sur l’expression de l’ARNm et des protéines comme l’agrine, et les récepteurs de l’acétylcholine AChR-ε et de l’AChR-γ dans un modèle de rat avec une atrophie musculaire antérieure du tibialis. Il s’agit alors d’examiner le mécanisme d’action sous-jacent concernant les protéines indiquées ci-dessus. En conclusion, l’EA pourrait soulager l’atrophie des muscles antérieurs du tibial par une régulation positive de l’agrine et de l’AChR-ε et une régulation négative de l’AChR-γ.

Une nouvelle mutation de type «  Missense » dans le gène codant pour l’agrine (AGRN) et relation avec le Syndrome Myasthénique Congénital  (CMS en anglais) présentant un phénotype dit de « chute de la tête ». Dans ce travail, il y a, après séquençage complet de l’exome correspondant, la détection d’un variant faux-sens homozygote dans le gène AGRN  (c.5023G> A, p.Gly1675Ser) au niveau du domaine LG2 de la protéine, ce qui serait vraisemblablement la cause de cette maladie comme le démontre les outils de détection in silico. L’Agrine est connue pour jouer un rôle critique dans le développement et le maintien de la jonction neuromusculaire. Le CMS lié à l’Agrine est l’un des sous-types les plus rares. Il est à noter que ce patient est le premier patient décrit avec un CMS associé à l’agrine avec un phénotype de « chute de la tête ».

Les effecteurs de la voie Hippo, YAP et TAZ, agissent en tant que capteurs nucléaires de signaux mécaniques en réponse à des informations provenant de la matrice extracellulaire (MEC). Ici, dans cette étude, c’est l’Agrine qui initie la promotion de l’oncogenèse par la transcription dépendante de YAP ce qui est cliniquement pertinent pour provoquer un cancer du foie humain. Il est ainsi proposé suite à cette étude que l’agrine agisse  comme un signal de mécanotransduction au niveau de l’ECM.

Cette plus récente étude donne des résultats allant dans le sens de la conclusion selon laquelle l’Agrine serait une cible potentielle et importante de la protéine SMN et cela permettrait d’atténuer les défauts liés au NMJ ce qui pourrait constituer une stratégie de traitement de l’atrophie musculaire dorsale humaine. Ainsi la réplétion neuronale motrice de l’organisateur de la NMJ, qu’est l’Agrine, permettrait de moduler la gravité du phénotype de la maladie de l’atrophie musculaire spinale chez des souris modèles.

En accord avec les résultats précédents, il est aujourd’hui évident qu’il existe une corrélation entre l’agrine et la YAP dans les cancers et au niveau des jonctions neuromusculaires. Une illustration directement issue de l’article en référence apporte la preuve que la signalisation par l’Agrine et le YAP dans la formation de jonctions neuromusculaires (NMJ) et dans le développement d’un cancer du foie. A, Une fois que l’Agrine est libéré des terminaisons nerveuses motrices pour induire des grappes de «AChR, (ACetylcholine Receptor )» et pour organiser la formation de NMJ. La YAP et la β-caténine dans les muscles régulent la différenciation post-synaptique et pré-synaptique de la NMJ. B, L’Agrine sert un signal de mécanotransduction pour activer la YAP en supprimant la voie de l’hippopotame et en stimulant l’adhérence focale (FA) de l’intégrine,  favorisant ainsi un  développement dans l’évolution du cancer du foie. Le schéma récapitulatif est présenté ci-contre.

Cette élégante analyse rapporte l’existence d’une nouvelle voie de signalisation Egr-1-Agrine avec ses implications potentielles pour la régulation de la physiologie synaptique et de l’homéostasie à la jonction neuromusculaire. La voie Egr-1-agrine peut aider à la compréhension des mécanismes homéostatiques synaptiques au niveau des NMJs, qui se produisent pendant le processus de normalité du vieillissement, ainsi que dans la condition liée à l’âge appelée la sarcopénie. La réduction de l’expression de Egr-1 entraîne une augmentation de l’expression et du clivage de l’agrine aussi bien dans les anomalies du cerveau que des jonctions neuro  musculaires dont beaucoup sont compatibles avec le vieillissement et la sarcopénie et en reflètent les effets. Ainsi, la dérégulation de la voie Egr-1-agrine peut fournir un nouveau système modèle pour étudier l’homéostasie synaptique au NMJ, et les souris déficientes en Egr-1 peuvent servir de modèle approprié pour élucider les mécanismes associés à la physiologie sous-jacente du vieillissement.

Dans ce travail on trouve de nouvelles informations sur la cascade Agrin-LRP4-MuSK en tant que voie de signalisation à considérer comme une potentielle cible thérapeutique de la myasthénie grave et d’autres troubles neuromusculaires. C’est en fait une revue qui  permet d’identifier la voie de signalisation agrine-LRP4-MuSK, comme susceptible de réguler le groupement des récepteurs de l’acétylcholine (AChR) et assurer une transduction de signal efficace au niveau de la NMJ. En particulier les données présentées s’appliquent  également aux maladies causées par des autoanticorps dirigés contre les molécules de la NMJ mais aussi provoquées par des mutations germinales concernant les gènes codant pour des protéines constitutives de la  NMJ.

Cette autre analyse révèle l’existence de nouvelles mutations au niveau des domaines SEA et LG2 de l’Agrine qui sont susceptibles de provoquer le syndrome myasthénique congénital.Obtenu par séquençage ciblé de l’exome ciblé, cet article présente deux nouvelles variantes faux-sens homozygotes, p.L1176P et p.R1698C identifiées respectivement, et situées les domaines SEA et LG2 de l’agrine. Une analyse fonctionnelle plus poussée a révélé une instabilité de la protéine et une altération de la classification du récepteur de l’acétylcholine (AChR) suite à la présence de ces deux mutations. Les conclusions ainsi présentées indiquent que ces mutations identifiées dans la structure de l’Agrine peuvent provoquer un syndrome myasthénique congénital en endommageant la stabilité des protéines et en interférant avec le regroupement des AChRs.  Ces résultats élargissent les connaissances sur le phénotype, le génotype et la pathogenèse de cette maladie rare.

En 2018, il est maintenant démontré que la testostérone n’affecte pas le clivage de l’agrine chez les hommes âgés à mobilité réduite malgré l’amélioration de la fonction physique. Une représentation schématique du rôle de la signalisation de l’agrine dans la sarcopénie liée à un de la jonction neuromusculaire (côté gauche) et à l’état physiologique normal (côté droit). Cette figure originale résume les données de publications précédentes dans ce domaine. L’agrine est sécrétée par les motoneurones dans la synapse motrice où elle interagit avec la protéine 4 (Lrp4) liée au récepteur des lipoprotéines et active la kinase spécifique du muscle (MuSK). L’activation de la MuSK induit la formation de récepteurs de l’acétylcholine (AChR), ce qui est essentiel pour la propagation d’un stimulus moteur normal vers le muscle squelettique. Dans la sarcopénie liée à la dysfonction de la NMJ, il existe une expression et / ou une activité accrue de la neurotrypsine, qui inactive l’agrine par clivage, libérant le fragment d’agrine c-terminal (CAF), mesuré dans la circulation. Le clivage accru de l’agrine par la neurotrypsine entraîne une réduction du regroupement des AChR, ce qui diminue la réponse du muscle squelettique au stimulus moteur, ce qui entraîne une atrophie musculaire.

L’agrine modifiée atténue la gravité de la myasthénie grave auto-immune expérimentale. En effet cette analyse présente l’Agrine comme essentielle pour la formation et le maintien des jonctions neuromusculaires (NMJs). La forme NT-1654 est le fragment C-terminal de l’agrine neurale de souris. Dans cette étude,  les effets du NT-1654 ont été précisément déterminé sur la sévérité de la myasthénie auto-immune expérimentale (EAMG). Des données expérimentales ont montré que le NT-1654 atténuait la sévérité clinique, favorisait efficacement le regroupement des AChRs (récepteurs de l’acétylcholine)  dans les NMJ et atténuait les facultés affaiblies de latrnasmission au niveau de la  NMJ. De plus il y a réduction de la kinase spécifique du muscle (MuSK) chez le rat modèle de la EAMG. En conclusion cette analyse présente le  NT-1654 comme  un agent prometteur susceptible d’ améliorer la transmission de NMJ dans l’EAMG. Des investigations futures sont nécessaires pour tester le potentiel de ce produit de clivage  NT-1654 dans le traitement de la myasthénie humaine.

Cette étude présente le JQ1 (Le « JQ1 », nommé en l’honneur du chimiste Jun Qi, est un composé pharmaceutique expérimental du James Bradner Laboratory, qui pourrait être utilisé comme contraceptif oral masculin. nommé aussi BET inhibiteur),  comme une option thérapeutique potentielle pour les patients atteints de BPCO et ayant une surexpression de l’agrine. Ainsi l’expression de l’agrine est associée au développement du poumon, à la progression de la BPCO, aux dommages des muscles ventilateurs et au tabagisme. Il est également fait état que le traitement par la JQ1 peut restaurer l’expression de l’agrine, ce qui indique son potentiel dans le traitement des maladies humaines liées à l’agrine. L’association entre l’agrine et les voies de signalisation telles que la réponse immunitaire et les voies associées aux pro-fibroses est démontrée par la GSEA (Gene Set Enrichment Analysis). Ces résultats pourraient expliquer les mécanismes moléculaires sous-jacents de la progression de la BPCO favorisée par l’agrine

Dans cette étude il est définitivement démontré que des anticorps dirigés aussi bien contre l’agrine que contre la protéine Lrp4 sont à considérer comme de nouveaux biomarqueurs permettant de diagnostiquer une pathologie de type « Myasthenia Gravis » (Myasthénie acquise).

Le fait de relier l’Agrine avec la Matrice Extracellulaire semble être la voie Hippo qui va conduire dans le foie à  un cancer (ce qui peut être similaire dans d’autres cas de cancer). Ainsi dans ce travail, un schéma récapitulatif donne des informations sur le réseau de mécanotransduction coordonné impliquant l’agrine et le YAP dans le cancer du foie. Des taux d’agrine élevés améliorent la rigidité de la matrice extracellulaire (MEC en anglais ECM) et le remodelage du foie en activant YAP. L’agrine soluble se lie à Lrp4 / MuSK et aux intégrines des cellules cancéreuses du foie et stabilise les adhérences focales en activant l’axe Focal adhérence kinase-intégrine-kinase-p21 activée (FAK-ILK-PAK1). Cette voie de mécano signalisation activée inhibe des composants de base comme Hippo, la Merline et le LATS1 / 2 kinases. En outre, le mécano signalisation à médiation par l’agrine améliore la contractilité cellulaire et confère la rigidité de la matrice par une transcription «mécano activatrice» à médiation par YAP. Ensemble, l’agrine et le YAP induisent des modifications du microenvironnement cellulaire qui améliorent de manière cumulative la prolifération, la migration et la tumorigenèse du foie. Un schéma issus de l’article en référence est inclus dans ce résumé comme présenté ci-contre

L’augmentation de la fonction antagonistique de l’agrine dans le cadre de l’atrophie musculaire et la déficience motrice dans l’atrophie musculaire rachidienne est finement analysée dans le travail suivant. En conclusion,   l’augmentation de la fonction de l’agrine dans la SMA a des effets bénéfiques sur les fibres musculaires et les NMJ, car la forme tronquée dite «  NT-1654 « biologiquement active  de l’agrine permet de rétablir la diaphonie entre le muscle et les MN, retardant l’atrophie musculaire, et améliorant les performances motrices tout en prolongeant la survie des muscles concernés.

Le déficit au niveau des neurones moteurs de la protéine dont le sigle est MYO9A se trouve, selon cet article, associé à une réduction de la sécrétion d’agrine neuromusculaire. Cela fut déduit des analyses des sécrétions des cellules NSC-34 appauvries en MYO9A par rapport à des cellules témoins. Un diagramme cellulaire schématique souligne dans quels compartiments cellulaires les protéines dérégulées sont impliquées et figure dans l’article original en référence.

Dans ce manuscrit il est découvert que le collagène 18 et l’agrine sont sécrétés par les cellules de la crête neurale pour remodeler leur microenvironnement et réguler leur migration lors du développement du système nerveux entérique.

Ici c’est la confirmation que l’Agrine joue  un rôle pathologique dans la progression du cancer de la bouche. Un schéma didactique présente un modèle hypothétique suggérant le rôle de l’agrine dans le cancer buccal avec la surexpression de l’agrine sécrétée ou clivée ce qui déclenche une liaison élevée à ses récepteurs et en conséquence favorise l’activation de la FAK et une activation pro-tumorigène de l’agrine pourrait potentialiser cette voie

En 2019, cet article porte sur le rôle de l’agrine, la Lrp4 et la protéine MuSK au cours de l’arborisation dendritique et de la synaptogenèse dans des neurones du SNC embryonnaire en culture. En résumé il est démontré que Lrp4 interagit avec et active les récepteurs de type tyrosine kinase orphelin 2 (Ror2) et que la mutation Ror2 entrave la prolifération des NSPC. Ensemble, ces observations identifient un rôle de la voie de signalisation Agrin-Lrp4-Ror2 dans la neurogénèse adulte, découvrant ainsi des fonctions auparavant inattendues pour l’Agrine et la Lrp4 dans le cerveau.

En complément de l’étude citée au-dessus il existe bien selon cette nouvelle étude une voie de signalisation Agrine-lrp4-Ror2 qui est impliquée dans la régulation de la neurogénèse au niveau de l’hippocampe chez la souris adulte.

Ce document indique quels sont les effets pathogènes de la mutation sur la séquence de l’agrine en position V1727F. Cette mutation est spécifique de l’agrine et diminue son expression et son affinité pour les partenaires que sont HSPG et LRP4. On rapporte en particulier avec ces découvertes l’identification de plusieurs effets pathogènes de la mutation V1727F qui réduisent l’expression et la capacité de l’agrine à se lier au protéoglycane sulfate d’héparane et aux corécepteurs LRP4 impliqués dans la voie de signalisation de la kinase spécifique du muscle. Ces défauts affectent principalement la fonction neurale y + z + agrine et se combinent pour provoquer un phénotype grave du SMC, alors que la fonction y-z-agrine semble préservée dans les autres tissus.

Cette étude présente le fragment d’agrine C-terminal plasmatique responsable de la diminution rapide de la fonction rénale chez les patients atteints de maladie rénale chronique.

Cette autre étude porte sur le rôle de l’Agrine dans le maintien de la stabilité du facteur de croissance vasculaire endothéliale pendant L’angiogenèse tumorale. Il y est démontré que la protéine de matrice extracellulaire que représente l’Agrine recrute dans les tumeurs des vaisseaux sanguins. L’Agrine favorise l’adhérence entre des cellules endothéliales (CE) et des cellules tumorales et améliore l’angiogenèse tumorale. Mécaniquement, la rigidité de la matrice extracellulaire  et l’Agrine stabilisent le facteur de croissance VEGFR2 tout en améliorant les interactions avec Lrp4-Integrin-b1-FAK. Ainsi il apparait que cibler l’Agrine peut inhiber l’angiogenèse tumorale en réduisant les niveaux d’expression du facteur VEGFR2. Un schéma récapitulatif résume la situation comme cela est présenté ci-contre

Ce nouvel article porte sur un mécanisme de signalisation de l’agrine révélé par la prévalence d’une mutation de la Rapsyne dans le syndrome myasthénique congénital. Le Rapsyne (Rapsn) est une protéine adaptatrice qui relie les récepteurs AChR au cytosquelette et possède une activité de ligase E3. En examinant comment la mutation N88K de l’agrine altère la NMJ, il a été démontré dans ce travail , l’existence d’ une nouvelle voie de signalisation par laquelle la cascade de signalisation Agrine-LRP4-MuSK induit la phosphorylation de la tyrosine de la Rapsyne, ce qui est nécessaire à son auto-association et à son activité E3 ligase. Ces résultats fournissent également un aperçu des mécanismes pathologiques de la CMS.

Ce travail présente une étude sur un cas d’épissage alternatif qui concerne le domaine intracellulaire associé à la capacité du complexe TM-Agrine à régler différentiellement la densité de spécialisations excitatoires et inhibitrices de la zone synapse-like au cours du développement des neurones du SNC. Les résultats présentés fournissent des preuves supplémentaires de la fonction du tandem TM-agrine au cours de la synaptogenèse du SNC et démontrent que différents domaines et différents épissages du complexe TM-agrine affectent de manière différentielle la formation de synapses excitatrice et inhibitrice dans les neurones du SNC embryonnaires en culture.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur l’ Agrine,  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

  1. )      L ’Agrine avec son lot de références historiques.
  2. )      la principale maladie actuellement connue qui résulte d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).
  • Protéine :  AGRIN ; AGRN