équipe 3 / Thème 4

Version AnglaiseIdentification des mécanismes physiopathologiques dans le cas de la pathologie FSHD

La FSHD est une maladie très hétérogène caractérisée par des altérations variées incluant une faiblesse des muscles striés squelettiques, une inflammation, une fibrose, une augmentation de la fatigabilité, une altération de la fonction vasculaire et cardiaque, et des symptômes non musculaires. La FSHD est une maladie autosomique dominante due à la réduction d’un nombre de copies de répétitions d’ADN D4Z4 au locus 4q35 du chromosome 4. La contraction D4Z4 est associée à des changements épigénétiques qui affecteraient l’expression de gènes à potentiel myopathique.

En particulier chaque répétition D4Z4 comporte un gène, le gène DUX4 (gène à double homebox) qui est activé dans les cellules musculaires des patients atteints de FSHD. L’augmentation de l’expression de DUX4 entraine une dérégulation de l’expression de nombreux gènes impliqués dans la réponse au stress oxydant et le processus myogénique, conduisant en particulier à une atrophie, à des défauts de différentiation et à l’activation de gènes de la lignée germinale. L’hypothèse selon laquelle la réponse au stress oxydant est altéréquipe 3 FSHD fig 2ée de façon spécifique dans la FSHD s’appuie également sur la dérégulation de nombreux gènes impliqués dans la stress oxydant et d’une hypersensibilité de cultures primaires musculaires FSHD à des agents pro-oxydants. De plus nous avons également montré que les performances physiques réduites des patients atteints de FSHD sont fortement associées à un déséquilibre de la balance redox et d’un stress oxydant systémique.

(Figure 1 :  Voir Turki A et al., Functional muscle impairment in facioscapulohumeral muscular dystrophy is correlated with oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Free Radic Biol Med. 2012 Sep 1;53(5):1068-79).

Aussi, nous avons émis l’hypothèse qu’un apport insuffisant en vitamines et oligoéléments pourrait participer à la réduction de la capacité de l’organisme à combattre une production accrue radicalaire conduisant à une condition connue sous le nom de stress oxydant qui affecterait la performance musculaire des patients atteints de FSHD.équipe 3 FSHD fig 1 Aussi nous avons conduit une étude clinique randomisée en double aveugle contre placébo afin de tester si la prise de vitamines et d’oligoéléments ciblés pouvait conduire à une amélioration des performances physiques des patients. Les résultats de cette étude pilote montre un effet bénéfique des vitamines et oligoéléments sur la fonction musculaire des patients atteints de FSHD.

Nos données suggèrent également qu’une stratégie ciblée en antioxydants pourrait constituer une approche thérapeutique pertinente pour ces patients.

(Figure 2 : Passerieux E et al.,  Effects of vitamin C, vitamin E, zinc gluconate, and selenomethionine supplementation on muscle function and oxidative stress biomarkers in patients with facioscapulohumeral dystrophy: A double-blind randomized controlled clinical trial. Free Radic Biol Med. 2014)

 

Notre projet s’articule autour de 3 principaux objectifs :

1/D’analyser les effets à long terme de la prise de notre supplémentation en vitamines et oligoéléments sur la fonction musculaire et d’optimiser le dosage de ces vitamines et oligoéléments afin de maximiser les bénéfices.

2/ D’analyser la faisabilité, la tolérance et l’efficacité d’un traitement par électrostimulation neuromusculaire (ESNM) sur la fonction musculaire afin de contre carré la faiblesse musculaire du quadriceps de patients atteints de FSHD. Un des problèmes majeurs des patients atteints de FSHD est leur limitation à réaliser des activités quotidiennes due à la faiblesse progressive de leurs muscles. La vie sédentaire suite à ce cycle infernal d’altérations et le déconditionnement musculaire vont également participer à l’aggravation de leurs déficits musculaires. Des études récentes ont montré une bonne tolérance et une efficacité de programmes d’activité physique modéré chez ces patients. Cependant ces programmes ne sont pas accessibles aux patients qui présentent des déficits musculaires très sévères. Aussi, la ESNM pourrait constituer une approche pertinente de réhabilitation de la fonction musculaire chez ces patients. Nos objectifs sont d’améliorer les procédures de réhabilitation pour ces patients afin d’augmenter leur confort, leur mobilité et leur vie quotidienne.

De plus, au cours de ces 5 dernières années, nous avons développé et optimisé in vitro un modèle cellulaire musculaire. Dans une étude antérieure, nous avons analysé la vulnérabilité à un agent pro-oxydant, la capacité de différentiation et les anomalies morphologiques de cellules précurseurs du muscle de patient atteint de FSHD. Nous avons observé que les myoblastes dérivés des cellules satellites de muscle cliniquement ou non cliniquement affecté par la FSHD sont plus sensibles à l’action d’un agent pro-oxydant que des cellules provenant d’individus sains. De plus, bien que les myoblastes FSHD se différencient en myotubes, ils fusionnent en formant des myotubes plus fins avec moins de noyaux que les contrôles.

culture comparative de cellule musculaires saines et pathologiques

  3/ Aussi notre objectif est d’identifier les gènes et les mécanismes qui ont un rôle clé dans le stress oxydant FSHD et d’analyser si un traitement d’antioxydants naturels pourrait changer la réponse au stress oxydant dans la FSHD.

(Figure 3 : Barro M. et al. Myoblasts from affected and non-affected FSHD muscles exhibit morphological differentiation defects. J Cell Mol Med. 2010 Jan;14(1-2):275-89.)

 

  • En collaboration avec A. Belayew et F. Coppée (Belgique) et Y. Vassetzki (France), nous avons déjà contribué à plusieurs études conduites sur des biopsies et des cultures primaires musculaires FSHD. D’autres collaborations sont développées, avec J. Pincemail (Belgique), N. Maffiuletti (Suisses), M.C. Dabauvalle (Allemagne) and T. Verrips (Hollande). Notre projet pourrait générer de nouvelles connaissances dans la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la FSHD. La sélection et l’évaluation de polyphénols représentent une option intéressante pour la mise en place de stratégies thérapeutiques ciblés. Notre recherche est développée en partenariat avec les associations de patients: Amis FSH Europe et la Fondation hollandaise FSHD.

Collaborations :

  • A. et F. Coppée Belayew (Belgique)
  • Y. Vassetzki (France),
  • NN Maffiuletti (Suisse)
  • MC Dabauvalle (Allemagne)
  • T. Verrips (Pays-Bas)
  • Amis FSH Europe et la Fondation hollandaise FSHD
  • Pr Florence Portet (PH), (Département : psychiatrie adulte Exploration métabolique, CHU Montpellier)

Financements :

  • Fondation hollandaise FSHD (Hollande)
  • Amis FSH Europe (France),
  • Université et l’Hôpital de Montpellier.

Publications Majeures :

Coordinatrice :

Laoudj-Chenivesse Dalila

Participants :

arbogast-sandrine

Hugon Gérald

Mercier Jacques

Fedou Christine

Raynaud de Mauverger éric

Brun Jean-Frédéric

Ayoub Bronia

Bommart Sébastien

Dias Wilson Vinicius