équipe 3 / Thème 2

équipe 3 / Thème 22018-11-08T10:19:05+00:00

La dysfonction musculaire dans la BPCO : phénotypes, Version Anglaisemécanismes moléculaires et réponses aux approches thérapeutiques

 

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie respiratoire pour laquelle la dysfonction musculaire périphérique est une conséquence systémique importante en terme d’intolérance à l’effort, de qualité de vie amoindrie et de taux de survie plus faible. Nous développons actuellement des études translationnelles afin d’évaluer les mécanismes impliqués dans cette dysfonction musculaire et dans les réponses à court terme à différentes approches thérapeutiques.

Nous développons activement des collaborations régionales, nationales et internationales, et nous participons actuellement à des conseils internationaux pour la mise en place de directives sur la fonction musculaire et l’activité physique dans la BPCO. Dans de futures études, nous développerons également des évaluations à long terme de la fonction musculaire chez les patients BPCO. Nous projet actuel se concentre sur 3 axes de recherche majeurs :

Objectif 1 : Caractériser l’hétérogénéité de la réponse à la réhabilitation et à la supplémentation en antioxydant.

Péroxydations lipidiques chez des patients BPCO (M)

Figure 1:Lipid peroxydations in COPD patients (µM)

Nous avons débuté une étude clinique afin d’évaluer les effets d’une supplémentation en antioxydant dirigée contre les déficits en antioxydants que nous avons observés chez les patients BPCO au cours d’une réhabilitation pulmonaire. Des résultats préliminaires ont montré que près de 90% de nos patients présentent un déséquilibre pro/antioxydant mais que ce déséquilibre n’est pas due au même déficit en antioxydant pour tous les patients. Cette hétérogénéité des profils antioxydant montre que, suite à cette intervention, des réponses différentes peuvent être observées en fonction des phénotypes BPCO qui ne répondent pas forcément de la même manière.

Notre but sera donc de déterminer les mécanismes qui permettent à un antioxydant d’être efficace dans un groupe ou un sous-groupe de patients, afin de développer une supplémentation en antioxydant personnalisée.

Objectif 2 : Étudier les réponses angiogéniques à différentes modalités de ré-entrainement à l’effort (REE) dans la BPCO.

Capillaires dans des coupes transversales de fibres musculaires BPCO (après REE)

Figure 2: Capillaires dans des coupes transversales de fibres musculaires BPCO (après REE)

A partir de nos récentes études sur l’adaptation angiogénique suite à un REE de 4 semaines à une intensité modérée, nous avons observé une réponse angiogénique émoussée chez les patients BPCO associée à une amélioration moins importante du ratio capillaires/fibres et à une réponse plus faible du ratio pro/anti-angiogénique (Gouzi et al., ERJ 2013). Nous testerons donc l’hypothèse que cette réponse émoussée dans la BPCO n’est pas seulement une question d’intensité et/ou de durée de ré-entrainement. Nous avons donc débuté un essai clinique dans lequel plusieurs groupes de patients et de sujets sains sont soumis à un ré-entrainement à l’effort d’intensité modéré ou élevé pendant 5 ou 10 semaines.

Cette étude nous permettra d’évaluer les mécanismes de résistance au ré-entrainement au niveau cellulaire pour la réponse angiogénique ainsi que pour d’autres voies de signalisation, sachant que nous obtiendrons des biopsies musculaires pour tous les sujets étudiés. Nous devrions donc être capable de déterminer si la réponse angiogénique émoussée chez les patients BPCO est un facteur limitant à l’apport d’oxygène au muscle BPCO conduisant à la dysfonction musculaire.

Objectif 3 : Évaluer les mécanismes moléculaires de l’altération musculaire en utilisant un modèle cellulaire.

A l’aide d’un modèle cellulaire in vitro récemment développé, nous avons montré que les myotubes en culture dérivés de patients BPCO présentaient une atrophie associée avec un stress oxydant élevé (Pomiès et al., JCMM 2014). Pour mieux étudier l’implication du stress oxydant dans l’atrophie du muscle BPCO, nous évaluons actuellement différentes voies de signalisation impliquées dans la fonction et la masse musculaires, comme la protéolyse musculaire, le déséquilibre de la signalisation atrophie/hypertrophie, le processus d’autophagie et la signalisation métabolique.

BPCO myotubes en culture

Figure 3 : Myotubes BPCO en culture

Notre approche générale consiste en l’étude de l’expression spontanée de chacune de ses voies de signalisation dans un environnement standard ou spécifique, ainsi que la réponse à des inhibiteurs (pharmacologique ou non) et à des stimulations. En particulier, nous testerons les effets bénéfiques de différentes molécules antioxydantes sur le stress oxydant et l’atrophie des myotubes BPCO en culture, sachant que si une molécule améliore effectivement le phénotype des cellules BPCO en culture, celle-ci sera alors un candidat potentiel pour une nouvelle étude clinique avec des patients BPCO.

Coordinateurs :

Hayot Maurice

Participants :

Passerieux émilie

Ayoub Bronia

Collaborations

Nelly Héraud, Philippe de Rigal et collaborateurs (Cliniques du Souffle du Groupe Fontalvie, France)

Olivier Birot (York University, Toronto, Canada)

Pierre Villeneuve (CIRAD, Montpellier, France)

Financements

PHRC AREB-1 (CHRU Montpellier + Groupe Fontalvie)

µvascBPCO (APARD + CHRU Monpellier)

Publications majeures

Souweine JS, Kuster N, Chenine L, Rodriguez A, Patrier L, Morena M, Badia E, Chalabi L, Raynal N, Ohresser I, Leray-Moragues H, Mercier J, Hayot M, Le Quintrec M, Gouzi F, Cristol JP. Physical inactivity and protein energy wasting play independent roles in muscle weakness in maintenance haemodialysis patients. PLoS One. 2018 Aug 1;13(8):e0200061.

Gouzi F, Blaquière M, Catteau M, Bughin F, Maury J, Passerieux E, Ayoub B, Mercier J, Hayot M, Pomiès P.Oxidative stress regulates autophagy in cultured muscle cells of patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Cell Physiol. 2018 Dec;233(12):9629-9639.

Gouzi F, Maury J, Bughin F, Blaquière M, Ayoub B, Mercier J, Perez-Martin A, Pomiès P, Hayot M. Impaired training-induced adaptation of blood pressure in COPD patients: implication of the muscle capillary bed. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2016 Sep 22;11:2349-2357

Pomiès P, Blaquière M, Maury J, Mercier J, Gouzi F, Hayot M. Involvement of the FoxO1/MuRF1/Atrogin-1 Signaling Pathway in the Oxidative Stress-Induced Atrophy of Cultured Chronic Obstructive Pulmonary Disease Myotubes. PLoS One. 2016 Aug 15;11(8):e0160092.

Maury J, Gouzi F, De Rigal P, Heraud N, Pincemail J, Molinari N, Pomiès P, Laoudj-Chenivesse D, Mercier J, Préfaut C, Hayot M. Heterogeneity of Systemic Oxidative Stress Profiles in COPD: A Potential Role of Gender. Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:201843.

Reduced myotube diameter, atrophic signalling and elevated oxidative stress in cultured satellite cells from COPD patients. Pomiès P, Rodriguez J, Blaquière M, Sedraoui S, Gouzi F, Carnac G, Laoudj-Chenivesse D, Mercier J, Préfaut C, Hayot M. J Cell Mol Med. 2014 Oct 22. doi: 10.1111/jcmm.12390.

Fiber atrophy, oxidative stress, and oxidative fiber reduction are the attributes of different phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease patients. Gouzi F, Abdellaoui A, Molinari N, Pinot E, Ayoub B, Laoudj-Chenivesse D, Cristol JP, Mercier J, Hayot M, Préfaut C. J Appl Physiol (1985). 2013 Dec;115(12):1796-805.

Reference values for vastus lateralis fiber size and type in healthy subjects over 40 years old: a systematic review and metaanalysis. Gouzi F, Maury J, Molinari N, Pomiès P, Mercier J, Préfaut C, Hayot M. J Appl Physiol (1985). 2013 Aug 1;115(3):346-54.

Blunted muscle angiogenic training-response in COPD patients versus sedentary controls. Gouzi F, Préfaut C, Abdellaoui A, Roudier E, de Rigal P, Molinari N, Laoudj-Chenivesse D, Mercier J, Birot O, Hayot M. Eur Respir J. 2013 Apr;41(4):806-14.

Evidence of an early physical activity reduction in chronic obstructive pulmonary disease patients. Gouzi F, Préfaut C, Abdellaoui A, Vuillemin A, Molinari N, Ninot G, Caris G, Hayot M. Arch Phys Med Rehabil. 2011 Oct;92(10):1611-1617.

Skeletal muscle effects of electrostimulation after COPD exacerbation: a pilot study. Abdellaoui A, Préfaut C, Gouzi F, Couillard A, Coisy-Quivy M, Hugon G, Molinari N, Lafontaine T, Jonquet O, Laoudj-Chenivesse D, Hayot M. Eur Respir J. 2011 Oct;38(4):781-8.

Myostatin up-regulation is associated with the skeletal muscle response to hypoxic stimuli. Hayot M, Rodriguez J, Vernus B, Carnac G, Jean E, Allen D, Goret L, Obert P, Candau R, Bonnieu A. Mol Cell Endocrinol. 2011 Jan 30;332(1-2):38-47.

 

Publications collaboratives principales

El Amrani L, Oude Engberink A, Ninot G, Hayot M, Carbonnel F.  Connected Health Devices for Health Care in French General Medicine Practice: Cross-Sectional Study. JMIR Mhealth Uhealth. 2017 Dec 21;5(12):e193

Bachasson D, Villiot-Danger E, Verges S, Hayot M, Perez T, Chambellan A, Wuyam B. [Maximal isometric voluntary quadriceps strength assessment in COPD]. Rev Mal Respir. 2014 Oct;31(8):765-70.

An official European Respiratory Society statement on physical activity in COPD. Watz H, Pitta F, Rochester CL, Garcia-Aymerich J, ZuWallack R, Troosters T, Vaes AW, Puhan MA, Jehn M, Polkey MI, Vogiatzis I, Clini EM, Toth M, Gimeno-Santos E, Waschki B, Esteban C, Hayot M, Casaburi R, Porszasz J, McAuley E, Singh SJ, Langer D, Wouters EF, Magnussen H, Spruit MA. Eur Respir J. 2014 Dec;44(6):1521-37.

An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update on limb muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Maltais F, Decramer M, Casaburi R, Barreiro E, Burelle Y, Debigaré R, Dekhuijzen PN, Franssen F, Gayan-Ramirez G, Gea J, Gosker HR, Gosselink R, Hayot M, Hussain SN, Janssens W, Polkey MI, Roca J, Saey D, Schols AM, Spruit MA, Steiner M, Taivassalo T, Troosters T, Vogiatzis I, Wagner PD; ATS/ERS Ad Hoc Committee on Limb Muscle Dysfunction in COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2014 May 1;189(9):e15-62.

High prevalence of undiagnosed COPD in a cohort of HIV-infected smokers. Makinson A, Hayot M, Eymard-Duvernay S, Quesnoy M, Raffi F, Thirard L, Bonnet F, Tattevin P, Abgrall S, Quantin X, Léna H, Bommart S, Reynes J, Le Moing V; the ANRS EP48 HIV CHEST Study Team. Eur Respir J. 2014 Oct 16. pii: erj01549-2014.