Équipe 2 / Theme 1

Version AnglaiseInteraction physiopathologique entre les mitochondries et le réticulum endo /sarcoplasmique

Dans le cœur, la contraction est initiée par la propagation d’un potentiel d’action sur la surface des cellules, ce qui correspond à une dépolarisation rapide et transitoire de la membrane des myocytes. Au cours d’un potentiel d’action, des ions Ca2 + entrent dans les cellules et ouvrent un canal appelé le récepteur de la Ryanodine (RyR) situé sur la surface Sarco-endoplasmique du  système (ER / SR).

Le système ER / SR est un organite cellulaire où de grandes quantités de Ca2 + sont stockés au cours de la relaxation musculaire. Après l’ouverture du canal RyR, le Ca2 + est massivement libéré dans le système  ER / SR qui est lié à l’appareil contractile pour déclencher la contraction cellulaire. La relaxation se produit lorsque le Ca2 + est repompé dans le système  ER / SR par une ATPase  dite « réticulum endoplasmique de Sarco-Ca2 + ATPase » (ou SERCA). L’énergie nécessitée cours d’un cycle de contraction-relaxation est produite dynamiquement par les mitochondries (centrale d’énergie cellulaire). Les mitochondries représentent près de 40% du volume total d’un cardiomyocyte et consomment l’oxygène de la respiration pour transformer les nutriments,tels que les acides gras et les hydrates de carbone,afin de produire de l’ATP.      

Cette molécule une haute énergie est ensuite utilisée par les myocytes pendant le processus de la contraction, ainsi que pour maintenir l’homéostasie ionique et/ou pour contrôler la synthèse des protéines dynamique. Le taux de respiration mitochondriale et la synthèse de l’ATP sont dynamiquement régulés par les flux de Ca2 + mitochondriaux. Les Mitochondries et le système ER / SR sont spatialement et fonctionnellement organisés en un réseau possédant des zones de contact spécifiques. L’association physique entre les deux organelles, appelées membranes mitochondriales associées (MAM), joue un rôle central dans la signalisation du Ca2 + et le métabolisme énergétique. Dans le MAM, le canal anionique voltage-dépendant ( ou VDAC) au niveau de la membrane mitochondriale externe et le récepteur du triphosphate d’inositol-1,4,5- (IP3R), un autre canal du Ca2 +,  au sein du système ER / SR , interagissent pour permettre à un transfert efficace de Ca2 + entre le deux organites.

Bien que, au niveau cardiaque, un couplage physique entre le système ER / SR  au sein de la membrane et les mitochondries permet un échange local de Ca2 + impliquant le récepteur IP3R, il est intéressant de noter que le canal RyR est vingt fois plus exprimé que le récepteur IP3R ce qui affecte également les mouvements du  Ca2 + au sein des  mitochondries.

 

Fig 1 Theme 1 EQ2Figure 1: Dynamique simultanée des mesures des flux de  Ca2 +  entre mitochondries-et système ER / SR pendant un potentiel d’action cardiaque. A. Les cardiomyocytes sont chargés avec des colorants fluorescents pour mesurer le taux de Ca2 +  mitochondrial + (panneau de gauche) comparativement au contenu en Ca+ au niveau du système ER / SR (panneau de droite). Simultanément la technique dite « patch clamped »  (panneau du milieu) permet de mesurer au niveau cellulaire l’activité électrique tel que le potentiel d’action en situation générale . B. Au cours d’un potentiel d’action le contenu en Ca+ augmente dans les  mitochondries tandis qu’il diminue dans le système  ER / SR. Le panneau de droite représente la fluorescence normalisée dans dans chaque organite.

La capture de Ca 2+ par les mitochondries est essentiel pour la régulation aussi bien du  métabolisme mitochondrial  que de l’homéostasie au niveau du système  ER / SR, et une altération du dialogue entre système ER / SR et mitochondries peut entraîner une perturbation  (interruption) du transfert de Ca2 + entre les deux organites. En utilisant des techniques originales (voir la Figure 1), nous avons cherché à comprendre la régulation de la dynamique des échanges de Ca2 + entre système ER / SR- et mitochondries dans un contexte de conditions physiopathologiques telles que soit l’ischémie / reperfusion, soit la Dystrophie Musculaire de Duchenne, soit des troubles métaboliques et/ ou des cas d’arythmie.

Coordinateurs :

Fauconnier Jérémy

Lacampagne Alain

Participants :

Saint Nathalie

Matecki Stéfan

roubille-francois

 


Collaborations :

  • Cécile Delettre INM,
  • Michel Ovize, INSERM UMR-1060, Laboratoire CarMeN, Université Lyon 1,
  • Håkan Westerblad, Karolinska Institut et Muscle Physiology group,
  • Andrew R. Marks , Columbia University College of Physicians & Surgeons, New York,

Financements :

  • ANR
  • FRM
  • PHC dàlen (franco-suédois)

Publications Majeures :