Vinexine

INTRODUCTION

Parmi les récentes protéines qui sont présentes dans une association démontrée  avec la Vinculine (voir la fiche correspondante), on va découvrir en 1999 que la région riche en Proline de la Vinculine était certainement la zone d’association pour un nouveau partenaire. Progressivement on étudia cette hypothèse pour finalement  identifier, en utilisant la technique du Double hybride, une nouvelle protéine  qui était susceptible de se lier à la Vinculine er que l’on baptisa la Vinexine.

Puis, en comparant les divers travaux de recherches,  il est mis en évidence l’existence d’une autre petite protéine que l’on nomma « la Sorbine ». Cette dernière va être progressivement  isolée  et caractérisée.

Ceci est chronologiquement important, car  c’est au sein de cette molécule de Sorbine qu’un motif que l’on va ensuite désigner comme « Sorbine Homologue = SoHo », est identifié pour la première fois.

Un tel domaine SoHo est alors trouvé présent dans la séquence de  la Vinexine.

 

Le domaine SoHo

À cette étape, c’est la naissance  de la famille de protéines contenant le domaine Soho. On va ainsi désigner ces nouvelles protéines  d’abord  comme « des Sorbines » puis comme des molécules contenant un domaine « SoHo », soit les protéines de la Famille  SoHo. On y inclut bien sûr la Vinexine, mais également la protéine CAP.

dendrogramme de la famille SORBSToutes les protéines de cette famille sont des régulateurs de la motilité cellulaire qui seront du fait du domaine SoHo ciblés dans la zone cellulaire dite « lipid rafts » (=zone particulière de la bicouche lipidique standard permettant d’ancrer des protéines comme sur un radeau de lipides).

Un dendrogramme illustre les premières protéines SORBS comme cela est présenté  ci-dessous. Cette représentation donne une meilleure idée des diverses protéines appartenant à  cette famille avec en particulier la position dans l’évolution des protéines de la  Vinexine Alpha.

tableau des séquences de la famille SORBSAinsi va-t-on  par la suite  adopter  l’abréviation « SORBS3 » pour la Vinexine-alpha  (ce qui remplace  une abréviation plus ancienne qui était : SCAM1). Des informations de structures ont été compilées dans le tableau suivant, et concernent les protéines de cette famille et de plus des informations complémentaires peuvent être consultées avec les liens SwissProt suivant : Q9BX66 ; Q94875 : O60504.

 

 

Portrait-robot de la famille des VinexinesAvec pour le cas particulier de la SORS3 des isoformes spécifiques qui sont aussi référencée selon une terminologie impliquant l’alphabet grec  comme suit :1) la forme  Alpha située dans les zones d’adhésions focales de la cellule, localisée dans le cytoplasme mais bien sûr associée avec le cytosquelette cellulaire dans le compartiment de liaison entre la cellule et l’espace extracellulaire. La forme Vinexine-Alpha s’exprime dans le muscle cardiaque entre autre ; 2) la forme Bêta qui est très similaire à la précédente mais que l’on retrouvera aussi dans le noyau de la cellule (cette forme ne contient pas le motif SoHo mais contient les 3 motifs SH3 (description ci-dessous). Cette forme est plus courte et il y manque les résidus 1 à 342 ; 3) puis aussi la forme Gamma que l’on va découvrir plus récemment. Un schéma récapitulatif permet de visualiser ces 3 isoformes comme cela est illustré ci-dessous

Portrait-robot de la Vinexine-AlphaOn va donc trouver généralement, et sauf exception citée précédemment, divers types de domaines au sein des Vinexines tels : La présence de 3 domaines dits :  SH3 = Src Homologie 3 ; (sarcoma (Src)) qui se localisent en partie C-terminale. La présence d’un domaine dit : SoHo = Sorbine Homologie domaine, qui se localise dans la zone centrale de la protéine. De plus il sera identifié de nombreux sites de phosphorylation concernant des résidus Sérine et Thréonine.

Arrangement spatial du premier motif SH3 de la VinexiineUn portrait-robot donne une image de l’organisation de la Vinexine alpha (forme canonique de ce type de protéines de la famille SoHo), ceci en référence avec l’article indiqué et avec la une illustration présentée ci-contre. De plus des études en résonnance magnétique ont permis de définir précisément l’organisation spatiale du premier domaine SH3 de la Vinexine comme cela est présenté ci-contre

 

 

Les multiples Partenaires de la Vinexine.

zones d'association sur la séquence de la VinexineLa liste des associations avec la Vinexine est relativement importante et la liste suivante indique les principaux partenaires actuellement identifiés  comme 1) La Vinculine : 2) La protéine Sos (un facteur d’échange pour la base azotée : Guanine, en anglais =Son of sevenless). Ces 2 protéines sont les partenaires majeurs de la Vinexine Alpha et la zone d’association est actuellement bien définie sur la séquence primaire de la Vinexine comme l’illustre le schéma suivant.

Les multiples partenaires des VinexinesCependant de nombreuses autres protéines ont été impliquées comme associées aux Vinexines comme l’indique la liste ci-dessous :  La Flotilline une protéine associée aux cavéoles : La p140Cap comme partenaire parmi les protéines du synaptosome : La protéine HBX [cas du virus de l’hépatite B(= Hepatitis B virus ; HBV) et de la protéine X ; HBX] ; La protéine c-Cbl une protéine résidente de la membrane : La Protéine dite WAVE , avec un rôle particulier pour WAWE 2, et une implication spécifique dans le processus de l’expression de WAWE 2. Mais également la liste des autres partenaires progressivement découverts : La protéine SHIP2 :   La protéine ERK 1/2 ;    La protéine SOCS-7 :    La protéine RAR-Gamma La protéine dite lp-dlg/KIAA0583, (dont l’identification est désormais Disks large homolog 5 = DLG5) : Le facteur nucléaire dit SAFB  L= scaffold attachment factor),  et plus récemment La  Zyxine. Un schéma récapitulatif montre le réseau important des partenaires autour des Vinexines dans toutes les cellules

Rôle de la Vinexine

La Vinexine est vite démontrée comme réalisant un complexe de protéines impliquées dans une signalisation spécifique pour certaines protéines kinases, de même que pour la localisation et la fonction de certains récepteurs rétinoïdes et œstrogènes. Son action est spécifique pour le recrutement des protéines au niveau des zones d’adhésions focales.

Les Vinexines sont des protéines qui jouent un rôle d’aide à la signalisation au niveau de divers compartiments cellulaires. Elles aident ainsi à la migration cellulaire, à l’ancrage membranaire de protéines spécialisées comme des récepteurs et/ou des facteurs de croissance.

On parle de cette famille de protéines comme un élément adaptateur qui favorise et participe à la bonne architecture membranaire. La Vinexine représente à ce titre, une cible potentielle pour le développement de stratégies thérapeutiques nouvelles  concernant les protéines membranaires. Ce dernier point souligne néanmoins  l’importance qu’il y a de mieux élucider les mécanismes moléculaires de la régulation du cytosquelette de la cellule.

Vinexine et Pathologies

Même si la déficience en Vinexine conduit à un retard dans la cicatrisation des plaies cutanées, une implication directe de cette protéine n’a pas été mise en évidence par la recherche utilisant  la technique de la protéomique appliquée à la zone correspondant à une plaque athéromateuse.

Dans le cas d’embryon artificiellement mutant en Tbx20 , on trouve la Vinexine alpha (Sh3d4), dont l’expression est normalement limitée à des régions primaires du myocarde et au niveau de l’enveloppe formée par l’endocarde, qui se trouve  alors ectopiquement exprimé dans tout le tube cardiaque. Une phosphorylation des Tyrosines de la Vinexine alpha provoque une perte  d’affinité pour la Vinculine. Par contre la mutation de la Tyrosine 127 de la Vinexine alpha empêche l’interaction avec la Kinase de type Abl. En 2009,  aucune autre  mutation spécifique n’est mise en relation avec une pathologie en particulier mais cette famille de protéines participe à la bonne organisation des synapses, des filopodes et des relations cellule-cellule en général.

 

Avancées depuis 2013

Chez un rat (gras),  modèle de diabète sucré spontané, (lignée : Otsuka Long-Evans Tokushima), un récent travail rapporte que  la localisation de diverses protéines adaptatrices forment des zones dites multi domaines avec en particulier la protéine  p140Cap et la Vinexine au sein des îlots pancréatique. La Vinexine-Bêta  protège contre l’hypertrophie cardiaque en bloquant la voie de signalisation Akt-dépendante (voir fiche AKT sur le site « Réseau MIR, onglet en savoir plus).

 redistribution des Vinexines dans les Granules de StressEn 2014, il est démontré un rôle de l’interaction de la région riche en proline  de la Vinculine avec la Vinexine-Alpha  dans la réalisation de la rigidité de la matrice extracellulaire. D’autre part,  les granules de stress (SG) sont des particules dites « messager ribonucléoprotéiques compartimentés (mRNPs) où les mARN refoulées sont stockées lorsque les cellules rencontrent un stress environnemental. La protéine CPEB-4 (=Cytoplasmic polyadenylation element-binding protein -4) est une protéine qui joue un rôle de  régulateur de la  liaison à l’ARN spécifique de cette séquence. En accord avec les résultats obtenus à partir de l’étude d’autres protéines liant l’ARN, ce travail démontre que la CPEB-4 est  localisée dans les SGs au niveau de diverses cellules traitées  avec de l’arsénite. Ainsi la Vinexine dans ce contexte, est une protéine qui réalise une interaction avec la protéine CPEB4 ce qui va affecter la migration cellulaire par son association avec Vinculine localisée dans les zones d’adhérences focales (AF).Un schéma directement issu de l’article original résume cette situation.

En 2015, dans ce travail il est mis en évidence que la forme Bêta de la Vinexine  aggrave la dysfonction cardiaque post-infarctus du myocarde par des réponses inflammatoires ce qui en fait conduit à une apoptose cellulaire. Par ailleurs, une carence en  Vinexine-Bêta, est susceptible de protéger contre les blessures cérébrales d’ischémie / reperfusion, par inhibition de l’apoptose neuronale. De plus la VineVinexines et tension intracellulairexine-bêta est découverte comme susceptible d’une interaction avec  le virus de l’hépatite C (NS5A), cela va moduler son  hyperphosphorylation et conduire à une régulation de la propagation virale.

En 2016, la Vinexine en relation avec la Paxilline se trouve être un partenaire essentiel en connexion avec la Vinculine via les voies de signalisation directes en réponse à des tension intracellulaire. Le réseau autour des Vinexines alpha et/ou bêta est schématisé ci-contre avec une relation pour la maturation de l’adhésion et via la Tensine l’adhésion fibrillaire.

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La Vinexine  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)    La Vinexine avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : SORBIN AND SH3-DOMAINS CONTAINING PROTEIN 1; SORBS1

Protéine : VINEXIN = SORBIN AND SH3 DOMAINS-CONTAINING 3; SORBS3

Pathologies associées: Pas de mutation décrite à ce jour (2016).