Vimentine

INTRODUCTION

À la fin des années 70 on avait découvert que la plupart des animaux contenaient dans leurs cellules en addition des microfilaments et des microtubules un autre type de filament que l’on désigna sous le terme de « filament intermédiaire”. Ces structures, sont parmi  les plus stables du cytosquelette de la cellule  et on identifia bientôt plusieurs protéines du même type parmi lesquelles on donna le nom de Vimentine à la séquence de 57 kDa que l’on identifia alors plus précisément. Ce nom de baptême dérive d’un mot latin ”Vimentum” utilisé pour décrire des réseaux de tiges flexibles, avec une structure bien ordonnée  (par exemple, des treillis, des filigranes, et des réseaux de jonc comme en vannerie) et non pas une structure désordonnée (par exemple, des broussailles).

La Vimentine

Tableau des séquences de la VimentineLes études sur la Vimentine donnent dans un premier temps des informations sur les diverses séquences (protéiques et nucléotidiques) qui génèrent la protéine et toutes ces données sont réunies dans le tableau ci-dessous avec  comme abréviation retenue pour la Vimentine : VIM. On pourra également pour plus de détails consulté le lien Swissprot indiqué ici : P08670.

Portrait-robot de la VimentineAvec les données présentées dans le tableau récapitulatif des séquences et avec celles contenues dans l’article en référence un portrait-robot de la Vimentine schématise la structure de cette protéine. On trouve en particulier la présence de 2 structures hélicoïdales que l’on a identifiées comme 1 et 2. Pourtant la partie hélice de cette protéine concerne en fait toute la séquence si on néglige la partie N-terminale de quelques 90 résidus que l’on nomme Tête, et la partie C-terminale un peu plus longue, que l’on identifie comme la Queue (Voir schéma ci-contre)

 Ainsi il  existe bien  une  alpha-hélice dite Pré Hélicoïdal-Domaine, (en anglais PCD = pre-Coiled-Domain)  avant l’hélice 1. Cette Hélice 1 est en fait subdivisée en 1A et 1B, segment  séparé par une autre hélice  formant  lien L1. Puis pour continuer on identifie une hélice de liaison codée L  et on subdivise alors l’hélice 2 en 2A et 2B avec parfois un autre hélice de liaison dite L2.

Association dimérique de la VimentineOn connaît à l’heure actuelle l’architecture en 3D de la structure de la Vimentine. De nos jours le processus de formation du filament intermédiaire de Vimentine est connu, ainsi que des détails sur l’organisation ciblée de la structure du domaine hélicoïdal N°2. Un schéma récapitulatif indique que le monomère de Vimentine s’associe parallèlement avec un autre monomère de Vimentine pour donner un Dimère de Vimentine, comme cela est illustré dans le schéma suivant présenté ci-contre. Le représentation spatiale d’une telle structure montre bien l’assemblage avec 2 hélices bien individualisées qui participent à la formation d’un dimère parallèle entre 2 séquence de Vimentines

 arrangement antiparrallèle de dimères de VimentinePuis comme l’on trouve de long filament de Vimentine qui présente une épaisseur deux fois plus forte que l’assemblage du Dimère, l’étude de cette structure a permis d’identifier le tétramère de Vimentine comme étant une association de 2 dimères de Vimentine mais cela de manière antiparallèle comme cela est représenté dans le schéma ci-dessous en accord avec les données détaillées que l’on trouve dans l’article en référence.

Les Partenaires de la Vimentine

La Synémine est une protéine que l’on trouve en association avec la Vimentine, mais cela est également vrai pour une association avec la Desmine. Une autre entité découverte en 1981 qui est  une protéine d’environ 230 kDa   différente des protéines déjà connues avec un PM similaire,  c. à d. la protéine ABP; la Filamine est trouvée associée aux filaments de Vimentines. Une autre association semble plus particulièrement concerner la Plectine et  la Vimentine. Il y a codistribution de la Plectine avec la Vimentine au niveau des disques intercalaires dans le cœur.  La comparaison des séquences respectives de ces protéines est reprise en détails dans l’article en référence.

Principaux partenaires de la VimentineUn nouveau partenaire, baptisé Épinémine, petite protéine d’environ 45 kDa distincte de l’actine et possédant un PI de 5,  que l’on trouve dans les tissus non musculaire est également un partenaire des filaments de Vimentines. Il existe également un travail chez le bœuf qui indique qu’une nouvelle protéine “la Gyronémine “ qui est une protéine associée à la Filamine, serait comme le serait également la Filamine elle-même également associée au filament intermédiaire de Vimentine, Un schéma général de l’ensemble des partenaires actuellement détecté  en 2016, comme associé avec la Vimentine figure ci-contre

 

Rôle de la Vimentine

La Vimentine participe à la régulation de l’assemblage des protéines du disque Z, ce qui implique une association for te avec la Synémine. Mais il existe également un rôle important pour le couple de filaments intermédiaires formés avec les partenaires  Desmine / Vimentine dans l’assemblage du disque Z. On identifie au sein de l’Aorte un gradient de distribution entre Desmine  et Vimentine. Au cours de la myogénèse il y a  la formation des filaments intermédiaires composés de Desmine / Vimentine

Ces 2 protéines   Vimentine comme  Desmine sont considérées comme des marqueurs de la régénération musculaire. Le processus de régénération musculaire implique un arrangement correct des monomères de Vimentine. Un bilan de l’organisation des divers types de filaments intermédiaires en particulier le type II, existe par ailleurs dans la fiche déjà répertoriée sous le terme de « Filaments ».

La Vimentine et les Pathologies associées

Dès 1982 on associe les protéines associées aux filaments intermédiaires avec diverses  pathologies. La présence dans diverses tumeurs en corrélation avec des protéines appartenant aux filaments intermédiaires. Cela va être considéré par certains auteurs comme une nouvelle fonction de la Vimentine . En fait cela permet de prédire la formation d’hématomes métastasiques si en analysant de petits  mélanomes, il est détecté une expression aberrante et abondante de Vimentine.

De plus  l’expression de la Vimentine dans les structures ESCC est un prédicateur indépendant de la métastase de nodule lymphoïde. On va ainsi détecter des protéines formant les filaments intermédiaires  dans des tumeurs du muscle lisse. Actuellement on considère la Vimentine comme un bon marqueur histologique de divers tissus potentiellement tumoraux.

Par ailleurs, dans les années 1990 il apparaît déjà que pour des cas de myopathies évolutives, qu’il est intéressant de suivre parallèlement l’expression du couple de protéines Vimentine/ Desmine, ce qui permet de déceler un quelconque retard dans le développement musculaire

Dès 2006 des mutations vont être identifiées dans la structure de la Vimentine et dans des cas de pathologies référencées comme « Myotubular myopathy » on observe la persistance de l’expression des formes fœtales de la Vimentine et la Desmine. Ainsi dans le cas de la Myopathy Centronucléaire chez l’adulte,  l’expression des protéines constituant le cytosquelette cellulaire sont à analyser. Et dans les cas de Myopathies développementales, il existe une persistance des formes fœtales de Desmine et de Vimentine qui jouent un rôle important dans l’évolution de ces pathologies.

On trouvera rassemblé dans une revue l’ensemble des pathologies associées aux Filaments intermédiaires. En complément comme  les constituants du Filament Intermédiaire se trouvent responsables de diverses pathologies si un défaut les concerne et une autre récente revue fait le point sur cet état de fait ;

Un premier bilan fait que l’on peut considérer  la Vimentine comme une énigme de la famille des gènes des filaments intermédiaires. Il existe ainsi plusieurs revues sur l’organisation structurale des filaments Intermédiaires et on retrouvera aussi de la Vimentine non seulement dans le muscle squelettique mais également dans le muscle lisse, et bien sûr dans des structure non musculaire comme au niveau des lamellipodes formés pour permettre aux fibroblastes de migrer.

Pour autant si la notion des filaments intermédiaires date de plus d’une centaine d’année, on peut faire la compilation des connaissances à son sujet  en corrélation avec le type de pathologies aujourd’hui associées. Ce concept va progressivement s’élargir à l’ensemble du vivant. Ce n’est pas seulement dans le muscle mais au niveau de l’ensemble des tissus que l’on a découvert un rôle important pour les filaments Intermédiaires. Et on attribue à ce type de structure une participation prépondérante dans la  forme et la rigidité des divers tissus.  Par ailleurs, chez les insectes selon le même profil de protéine composée d’une partie N-terminale (tête) d’un corps composé de 2 segment hélices séparés par une liaison hélicoïdale comme représenté dans le portrait-robot de la Vimentine , on va trouver des structures dites « Intermediate Filament-like ».

Mutation localisée sur le portrait-robot de la VimentineEn 2009, La mutation chez une femme âgée de 45 ans avec une cataracte pulvérulent, présente une mutation hétérozygote sur le gène codant pour la Vimentine (E151K). Un schéma général du portrait-robot de la Vinculine permet de mieux localiser sur la séquence l’impact d’une telle mutation. (En 2015 une telle mutation est la seule rapportée au sein de la Vimentine tandis qu’il est indiqué que 2 séquences conservées, (110 –LNDR-113  et 398-TYRKLLEGE-407 ), dans la famille de la Vimentine semblent, si une mutation les affecte, conduire à une perturbation de la fonction du filament Intermédiaire).

Avancées depuis  2013

En fait dans de nombreuse pathologies ou l’on va observer une prolifération incontrôlée de cellule on retrouvera bien souvent l’actine mais aussi la Vimentine comme marquer positif des tumeurs. On va ainsi trouver des cellules prolifératives détectables avec un marquage spécifique grâce à un anticorps spécifiquement dirigé contre la Vimentine dans diverses revues de la littérature,  avec une analyse plus particulière des pathologies comme :

Le cancer dit “ Papillary thyroid carcinoma” un marquage positif avec la Vimentine mais avec cependant un marquage négatif pour la  Thyroglobuline, la protéine S-100 and la CK. La pathologie que l’on rencontre relativement rarement mais de façon prédominante chez les jeunes enfants et que l’on désigne sous le terme de « Nasal chondromesenchymal hamartoma (=NCMH) » toujours avec un marquage évident de la présence de la Vimentine

Une nouvelle étude montre que les cancers qui concernent principalement l’œsophage et l’estomac, il y a présence de Vimentine mais avec cependant un marquage négative pour la protéine baptisée “epithelial membrane antigen (=EMA) ». Dans les cas de cancer dits « Leiomyosarcoma (=LMS)” et qui concernent rarement la tête et le cou, avec une image positive de présence de Vimentine. 

La forme de Nesprine de type 3 se connecte avec la Plectine et la Vimentine au niveau de  l’enveloppe nucléaire des cellules de Sertoli, mais une telle association n’est pas requise pour la fonction des cellules de Sertoli de la spermatogenèse. La Nesprine est ainsi indiquée dans les partenaires connues de la Vimentine sur le schéma récapitulatif correspondant. Une Stabilisation du complexe avec les Dystroglycanes dans les bandes de Cajal au cours de la  myélinisation des cellules de Schwann nécessite un ancrage avec la Plectine qui implique la présence des filaments de Vimentine. La régénération axonale après une lésion du nerf sciatique est retardée mais complète chez la souris déficiente en  GFAP- et Vimentine. Les changements dans la structure de l’organisation autour de la  Vimentine, de la lamine A / C et de la Mitofiline vont induire  une organisation cellulaire aberrante dans les fibroblastes chez un groupe de patients  atteints d’une anémie complémentation A  de Fanconi (groupe FA-A). Des défauts de la phosphorylation de la Vimentine,  (Stade mitose),  provoquent une microphtalmie et une cataracte par l’aneuploïdie avec une senescence des cellules épithéliales de la lentille.

En 2014, une étude originale concerne le cancer de la vessie et la distribution en particulier de la Vimentine comme potentiel marqueur de la transition épithélium-mésenchyme ayant une signification avec un bût de pronostique. Une revue fait le bilan complet sur les filaments intermédiaires (en particulier la Desmine) dans les muscles extraoculaires humains, mais  on trouve aussi dans cette compilation des informations sur la distribution de la Vimentine. La fonction de barrière endothéliale est analysée en ciblant plus particulièrement sur les effets de la phosphorylation au niveau de  la Vimentine.

Voies de signalisation impliquant la VimentineEn 2015, cette étude porte sur une analyse de certains mélanomes en comparant le taux d’expression respectif  de 2 protéines l’Actine et la Vimentine. La  réponse cellulaire au facteur de croissance IGF-I et sa liaison avec son IGFBP-2 est réglementée par la présence de la Vimentine en liaison avec le  β récepteur tyrosine phosphatase (RPTPβ). Cette étude est résumée par une illustration directement issue de l’article en référence et le schéma présenté ci(contre indique un tel processus.

Identification de la Vimentine comme biomarquer d'un muscle dystrophiqueCette étude permet une identification respective des protéines suivantes : Annexine, Lamine et Vimentine comme étant des marqueurs universels d’un tissu dystrophique. Sur un tableau récapitulatif et selon une méthode de détection originale, et cela selon le type de muscle étudié,  il est possible de mettre en évidence en particulier une sur-expression de la Vimentine. Un tel tableau issu directement de l’article en référence est présenté ci-contre.

La Plectine renforce l’intégrité vasculaire via l’implication de  la Vimentine avec  les réseaux d’Actine. Une inhibition spécifique de la migration du TNF-α induite par le glucoside Tetrahydroxystilbene au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires va impliquer comme intermédiaire la suppression de l ’expression de  la Vimentine. Dans des conditions de stress ce travail démontre une augmentation du clivage spécifique  de la Vimentine . Un tel clivage par la  protéase dite «Omi/HtrA2 »   au niveau des neurones primaires humains est rapporté au cours de la différenciation des cellules du neuroblastome. le travail présenté en référence permet la mise en évidence d’une Vinculine clivée avec présence d’une bande protéique spécifique qui apparaît sous la bande de 56 kDa correspondant à une Vinculine native. Une surexpression aberrante de Vimentine est corrélée avec un état plus agressif du processus cancérigène dans les tumeurs du tractus gastro-intestinal.

 Rlation spatiale entre Vimentine et EnvoplakineEn 2016, de nouvelles données sur le mécanisme de reconnaissance des filaments intermédiaires via le domaine N-terminal dit « Plakine »  sont révélés par un ciblage de la Vimentine avec un nouveau partenaire l’Envoplakine. La représentation spatiale et ce type d’association entre un dimère de Vimentine et la protéine nommée Envoplakine est illustré dans la représentation  ci-contre. De plus l’Envoplakine est ainsi indiquée dans les partenaires connues de la Vimentine sur le schéma récapitulatif correspondant.

Une surexpression de la Vimentine et une sous-expression de  l’anhydrase carbonique IX sont des prédicateurs indépendants de la récidive, de  la survie spécifique et globale au cours de l’évolution d’un carcinome rénal  avec des cellules non métastatique. Cette étude permet de valider ce concept par les données présentent dans l’article en référence.

Cette nouvelle analyse se concentre sur les diverses indications résultants de la présence de la Vimentine, au cours de  la progression du cancer du côlon et de la résistance au butyrate et à  d’autres HDACIs. Des fragments de Vimentine sont des marqueurs potentiels pour indiquer au niveau des  fibroblastes synoviaux rhumatoïdes une évolution dans l’altération de ces tissus.  Dans ce travail il est indiqué que l’Alpha-Catuline se trouve colocalisée avec la Vimentine  et les fonctions  d’une telle association sont analysées dans l’endothélium vasculaire pulmonaire en relation avec la migration cellulaire via ROCK. En outre, l’Alpha-Catuline est ainsi indiquée dans les partenaires connues de la Vimentine sur le schéma récapitulatif correspondant.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La Vimentine il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      La Vimentine avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : VIMENTIN; VIM

Pathologies associées: CATARACT 30; CTRCT30