TRPM

INTRODUCTION

Après la découvertes de différentes entités de type « TRPC » (=Transient Receptor Potential Channel) spécialisées dans le passage du calcium au travers d’une membrane, il faut signaler que l’on assimile une autre protéine, sans les motifs ANKs, mais qui existe sous une forme plus longue dite : TRPM2 = LTRPC2  et présente les 6 hélices transmembranaires. On va alors découvrir un ensemble de protéines de même type qui formeront une famille de protéines relativement proche et dont le sigle TRPM est conservé pour les désigner en général avec la signification de   «Transient receptor potential cation channel subfamily Member ». Cependant si on parle alors du groupe dit des TRPMs cela fut au départ pour qualifier une sous-famille des protéines dites TRPs comme des « TRP-melastatin » ce qui faisait référence à un  putatif suppresseur de tumeur la Mélastatine (MLSN) et représentait  alors un groupe mal caractérisé de protéines reliées aux  TRPS.

Les TRPMs

séquences des TRPMsLes données accumulées sur cette famille de protéines également référencées sous le sigle des « Long transient receptor potential channel  = LTrpC » figurent dans un tableau récapitulatif des séquences associées (au nombre de ç actuellement connues chez l’homme)  avec une fiche spécifique en consultant le  lien SwissProt pour plus de détails Q7Z4N2 :   O94759 :  Q9HCF6 : Q8TD43 : Q9NZQ8 : Q9BX84 : Q96QT4 : Q7Z2W7.

Devant l’abondance de forme de type « TRPM » et du fait de l’existence d’un famille plus large composée par les protéines TRPs il est essentiel de cibler les informations qui seront présentée dans cette fiche

Arbre Phylogénétique des TRPsC’est en 2007 qu’une revue permet d’avoir  un large arbre phylogénétique de l’ensemble des TRPs qui place les TRPMs (encerclées en rose foncé dans le schéma ci-dessous)  parmi un ensemble plus large des protéines dites « TRP = ion channel Transient Receptor Potential superfamily », la superfamille des protéines spécialisées dans le transport des cations au travers d’une membrane cellulaire.

Pour schématiser l’organisation de ces structures dites TRPMs on peut consulter la fiche sur les TRPCs. Cependant dans le cadre de plus larges informations ciblées sur les protéines TRPMS une  illustration présentée  ci-contre, concerne plus particulièrement comme modèle choisi la structure sous forme d’un portrait-robot de la Portrait-robot du canal TRPM4protéine codifiée TRPM4 chez l’homme. De plus comme cela sera découvert un peu plus tard il existe une version a et une version b du canal TRPM4 avec en particulier un exon N°2 écourté comme cela est indiqué sous le portrait-robot présenté ci-contre. La zone en rouge sur le schéma indique plus précisément la région de la séquence qui va spécifiquement participer à la formation du canal cationique et se trouve constitué par seulement une vingtaine de résidus.

Ainsi l’ensemble des données présentes dans la suite de cette fiche seront en général relative à cette forme TRPM4 de ces canaux non-spécifiques du calcium

 

La TRPM4

Dès le début des années 2000et chronologiquement les indications qui vont suivre concerne l’évolution des connaissances sur la TRPM4. Ainsi  ces études se concentre sur le canal non spécifique du calcium dénommé TRPM4. Dans un premier temps c’est  la superfamille des TRPs qui était définie comme incluant un groupe de sous familles qui se présentaient comme des  protéines analogues à ces types de canaux mais dont les voies de signalisation faisait appel à  une multitude de processus physiologiques. Dans le travail présenté dans cette référence, une  identification précise  et une  caractérisation détaillée concerne plus précisément  la nouvelle entité nommée TRPM4 .

Organisation membranaires comparative de plusieurs canaux TRPMsPuis au cours de ces année 2000-2005, de nombreuses études sur  le canal cationique TRPM4 montrent qu’il est activé par le calcium de manière non-sélective et qu’il participe ainsi à la dépolarisation de la membrane cellulaire. En particulier il est indiqué une relative dépendance avec la tension au sein de la cellule de ce canal cationique activé par le calcium, le canal TRPM4. Ainsi des travaux s’attachent à mieux définir en détail les caractéristiques précises de ce canal TRPM4 en particulier chez la souris. Dans cette autre étude c’est une recherche qui porte sur l’identification des nucléotides et des polyamines intracellulaires qui sont susceptible d’inhiber le canal cationique de type TRPM4 de forme b.  Par ailleurs, progressivement, de nouveaux aspects de la signalisation et de la régulation de l’homéostasie ionique au niveau des immunocytes permettent de mieux définir le rôle potentiel  des canaux ioniques de type TRP dans la modulation de la réponse immunitaire. Une représentation comparative de différents types de TRPMs  parmi lesquels le TRPM4 est ainsi propose au cours de cette analyse comme cela est illustré ci-contre.

Dans ce travail c’est l’étude de l’influence du Décavanadate qui est réalisée quant à son action sur les canaux cationiques TRPM4. (Analyse en détails des courants calciques et de leur modulation). Cette nouvelle étude porte sur le rôle critique pour le canal TRPM4 dans la constriction myogénique des artères cérébrales. Il est par ailleurs établi que le canal TRPM4 régule les oscillations de calcium après l’activation des lymphocytes T. La régulation  du calcium est analysée en regard plus spécifiquement du canal  cationique non sélectif TRPM4. Pour cette étude une liste d mutations furent programmées sur la séquence du canal  TRPM4 en particulier pour tester la liaison avec la Calmoduline mais également par rapport à des sites de Arrangement spatial du canal de la TRPM4phosphorylations avec diverses kinases PKC, PKA. La comparaison des propriétés fonctionnelles des canaux cationiques activés par le calcium sont analysés chez la souris  pour les canaux TRPM4 et TRPM5. Enregistrements comparatif des courants calciques gérés par ces 2 types de canaux. Une revue permet alors de faire un premier bilan sur la Fonction et la pharmacologie des canaux cationiques TRPMs. Ce travail compare et schématise les canaux 1 à 7 en indiquant des particularités et en illustrant par un arbre phylogénique l’ensemble des canaux TRPMs connu en 2005. Le filtre à sélectivité de la TRPM4 est clairement déterminé par une analyse en 3D de la séquence constitutive des pores de canal  cationique et les acides aminés spécifiques sont indiqués sur l’illustration présentée ci-contre.

Dans ce travail un principe thermodynamique est élaboré, qui prédit que la petite charge de déclenchement des canaux TRP est un facteur crucial pour les grandes variations de tension induite par divers stimuli. Quelques considérations structurelles seront données indiquant que, bien que le capteur de tension ne soit pas encore connu, l’extrémité C-terminal peut modifier substantiellement la dépendance de la tension de ces canaux. Puis en 2005 une revue fait le point sur les connaissances acquises sur l’ensemble des canaux dits TRPMs

Rôle de la TRPM4 parmi les canaux de type TRP

fonctions émergentes de diverses protéines de la famille des TRPs et cas de la TRPM4Les fonctions respectives de 10 types de canaux cationiques TRP émergents sont maintenant répertoriées pour le muscle lisse vasculaire dans un travail élégant avec de nombreuses informations en particulier sur la TRPM4 parmi ces diverses protéines. Un schéma général permet de voir et de résumer l’influence des flux de calcium et de sodium sur les différents rôles que réalisent ces protéines dans les muscles lisses vasculaires.

Le Phosphatidylinositol-4,5-diphosphate permet selon ce travail de protéger d’une désensibilisation induite les  canaux TRPM4.  Le canal cationique TRPM4 activé par le calcium se trouve ainsi régulé  par le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate comme le confirme l’étude en référence

En 2006, une dissection moléculaire précise du canal potentiel TRPM4 est décrite plus particulièrement au niveau cardiaque. Ainsi cette étude confirme et apporte des détails sur l’expression fonctionnelle du courant calcique géré par le canal cationique TRPM4 dans des cardiomyocytes ventriculaires à partir de rats spontanément hypertendus. De tels  canaux cationiques TRPM4 cardiaques sont ainsi considérablement modulés par les phosphatidylinositol bis phosphate phospholipides (PIP (2) et font partie des canaux TRP thermiques activés par la chaleur comme le démontre le travail indiqué en référence.

En 2007, c’est plus particulièrement un rôle dans les cellules bêta du pancréas qui est rapporté pour le canal TRPM4. Ainsi un bilan permet de donner un premier regard général sur la fonction du canal TRPM4, quant à la régulation et le rôle physiologique que celui-ci réalise au sein de la cellule en général.

Une nouvelle étude ciblée sur  les cellules du nœud sino-auriculaire de la  souris met en évidence le rôle non sélectif du canal cationique TRPM4 vis-à-vis du calcium. Une activation d’un canal non sélectif des cations le canal de type TRPM4 est analysée en détail dans un travail sur  les myocytes des artères cérébrales.   Pour autant un rôle central des canaux TRPM4 va être découvert dans la régulation du débit sanguin cérébral.

En 2008, on trouve un bilan général qui fait état du rôle des TRP dans certains types de pathologies cardio-vasculaires avec un chapitre spécial par la TRPM4 et son implication dans les troubles du rythme cardiaque

 

Les partenaires de la TRPM4

Activation par le calcium de la TRPM4En ce qui concerne plus particulièrement le muscle, c’est la protéine kinase C qui semble réguler le tonus myogénique vasculaire par l’activation du canal  TRPM4 comme cela est rapporté dans l’étude en référence.

En 2010, c’est la libération du calcium  du réticulum sarcoplasmique qui est décrite comme nécessaire pour l’activité de TRPM4 au niveau des cellules musculaires lisses de l’artère cérébrale. Un schéma récapitulatif montre l’influence du calcium qui est nécessaire à l’activation du canal TRPM4 et la voie de signalisation impliquant le récepteur IP3R du réticulum sarcoplasmique.

Par la suite c’est la vasoconstriction résultant du trafic membranaire dynamique du canal TRPM4 qui est soigneusement étudié dans ce travail sur les cellules musculaires lisses vasculaires. Puis des études vont plus particulièrement concerner l’ inhibition pharmacologique du canal TRPM4 à l’aide d’un dérivé du phénanthrène sous forme isomères phénolique le 9 Phénanthrol pour obtenir une hyperpolarisation du muscle lisse vasculaire.

En 2011,  de nouveaux bilans vont être disponibles sur l’ensemble des canaux TRPMs et la relation que ceux–ci exercent sur le système vasculaire. Par ailleurs une autre revue concerne les canaux TRPs dans le muscle squelettique. C’est une analyse générale sur l’expression des gènes, la fonction et les implications pour diverses maladies. L’activité basale de la protéine kinase C de type delta  basal est nécessaire pour une localisation et une activité correcte des canaux TRPM4 dans les cellules musculaires lisses de l’artère cérébrale au niveau membranaire.

Principaux partenaires de la TRPM4En 2012, cette étude rapporte que le calcium endogène a un effet  tampon dans le cytoplasme et  est nécessaire pour l’activité du canal TRPM4 dans les cellules musculaires lisses de l’artère cérébrale. Les canaux TRPs sont analysés en détail dans ce travail  au niveau d’un muscle squelettique normal et dystrophique. Seules quelques lignes en fin d’articles réfèrent à la sous-famille des TRPMs et apportent quelques informations bilan sur le sujet. Les canaux TRPM4 dans le système cardiovasculaire sont analyses en fonctions des propriétés physiologiques, physiopathologiques  et pharmacologiques. Le schéma indiquant l’organisation exonique du gène codant pour les 2 versions de la TRPM4 (version a et b) est déjà indiquée dans le schéma du portrait-robot tandis que plusieurs sites de mutations ainsi que la localisation des principaux partenaires connus est présentée dans un schéma récapitulatif comme cela est indiqué ci-contre.

Mais par la suite plus particulièrement ce sont les résidus acides D-1049 et E-1052 du site C-terminal pour la calmoduline sur la séquence de la Calmoduline qui seraient important pour une telle interaction.

Pathologies associées au canal TRPM4

Principales mutations sur la séquence de la TRPM4Dés 1977 des défauts altérant le canal TRPM4 furent découverts chez des patients originaires de la république de l’Afrique du sud, ce qui fut confirmé un peu plus tard . Puis en relation avec une pathologie référencée désormais comme  la « PROGRESSIVE FAMILIAL HEART BLOCK, de type IB » on va identifier divers patients d’origine libanaise puis plus tard confirmer, mais aussi d’origine allemande et/ou  turque, puis également  des patients d’origine française

Un schéma général du portrait-robot du canal TRPM4 permet de représenter la distribution des principales mutations connues et de montrer que parmi celles-ci 1 seule mutation concerne plus particulièrement la séquence constitutive du pore du canal cationique

Avancées depuis 2013

Régulation de l'activité de la TRPM4 vasculaireEn 2013, le canal TRPM4 apparaît définitivement comme un nouveau partenaire qui joue un rôle important dans la fonction du muscle lisse de la vessie chez les rats. De plus une autre étude  détermine soigneusement comment, le produit pharmacologique le Phénanthrol-9, déjà utilisé auparavant, est susceptible de contrôler l’excitabilité du muscle lisse de la vessie via la modulation de l’activité du canal de TRPM4. Puis ce canal cationique non sélectif TRPM4 se révèle comme acteur principal qui contribue au potentiel d’action auriculaire chez les  mammifères. Ensuite les données récentes sur les recherches sont mises à jour et un bilan est établi sur les canaux TRPM4 et la  fonction qu’ils exercent au sein du  muscle lisse. Un schéma général résume les voies de signalisation impliquées dans la régulation de l’activité du canal au sein du muscle lisse vasculaire.

Rôle du canal TRPM4 dans le coeurEn 2014, une étude engagée chez la souris au niveau du myocarde ventriculaire fait état d’une augmentation de l’inotropie bêta-adrénergique impliquant le canal TRPM4. Une analyse exhaustive sur l’inhibiteur de canal TRPM4 le Phénanthrol-9 permet de faire un bilan précis sur le processus d’action d’un tel inhibiteur. On trouve en particulier dans ce travail une liste et une illustration des différentes formules chimiques de produit relativement similaire au Phénanthrol-9. Une augmentation de la contractilité cardiaque induite par l’Isoprénaline chez les souris déficientes en TRPM4 va voir ses effets impliquer l’Adénylyl cyclase. Un schéma récapitulatif résume cette situation et les principales vois de signalisations sont indiquées comme présenté ci-contre.

Les canaux TRPM4 sont couplés avec un mécanisme d’activation des  récepteurs purinergiques et avec  développement de tonus myogénique dans les artérioles du parenchyme cérébral comme cela est rapporté dans ce travail. Par ailleurs il est observé qu’ une inhibition du canal  TRPM4 va favoriser l’angiogenèse après un AVC ischémique. Par ailleurs il est également démontré la même année que  l’invalidation du gène TRPM4 conduit à une hypertrophie cardiaque et dans ce travail il y est indiqué que cela provoque des modifications électrophysiologiques.

En 2015, une nouvelle étude reprend l’action inhibitrice du Phénanthrol-9 sur le canal TRPM4 ce qui semble indiquer que cela active la conductance intermédiaire des canaux potassiques via le calcium dans des cellules endothéliales isolées de l’artère mésentérique chez le rat. Ce nouveau travail montre qu’une invalidation du gène codant pour le canal  TRPM4 va conduire à une hypertrophie cardiaque et entraîne des modifications électrophysiologiques. De plus dans ce nouveau travail les  résultats démontrent bien que le canal TRPM4  est responsable des blessures consécutives à une hypoxie-réoxygénation au niveau des cardiomyocytes.

Régulation de la TRPM4 et de divers canaux voisins dans le muscle lisseAinsi le canal TRPM4 va être identifié comme un régulateur négatif de l’hypertrophie cardiaque induite par l’angiotensine II. Il est alors également proposé un nouveau mécanisme de régulation au niveau de la vessie humaine pour lequel le canal TRPM4 joue un rôle central dans la fonction du muscle lisse. En particulier cela va concerner un muscle particulier qui est le Détrusor, aussi connu comme étant la partie musculeuse de la vessie. Un schéma simplifié indique la distribution de divers canaux au sein de la membrane d’un tel muscle.

En 2016, un travail original rapporte que la dépolarisation post-synaptique via le canal TRPM4 est essentielle pour l’induction du récepteur NMDA  (=N-methyl-D-aspartate) dans les neurones dépendant LTP (=long term potentiation) de type CA1 de l’hippocampe.

En 2017 ce travail confirme que le canal TRPM4 est fonctionnellement important pour le remodelage cardiaque bénéfique induit par l’entraînement d’endurance. Le rôle possible de canal TRPM4 dans la signalisation de l’hypertrophie cardiaque  (CH) est analysé en détail dans cet élégant travail.  L’activation de la voie IGF-1-PI3K-Akt induit par un entraînement d’endurance passe par l’’activation de la protéine chaperonne 14-3-3. Cette protéine chaperonne peut ensuite induire une expression accrue du canal TRPM4 au niveau de la membrane plasmique. Une fois exprimé à la membrane, le canal TRPM4 est susceptible de réguler négativement la SOCE et donc la voie impliquant NFAT. Un schéma récapitulatif permet  résumé la situation normale (Physiologique) et la situation pathologique (Voir détail dans l’article original).

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur les canaux cationiques TRPMs il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      Le canal cationique TRPM4 et les autres canaux TRPMs  avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY M, MEMBER 4; TRPM4

Pathologies: PROGRESSIVE FAMILIAL HEART BLOCK, TYPE IB; PFHB1B

Protéine:
TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY M, MEMBER 1; TRPM1

Pathologies:  NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1C; CSNB1C

Protéine:
TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY M, MEMBER 2; TRPM2

Protéine: TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY M, MEMBER 3; TRPM3

Protéine: TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY M, MEMBER 5; TRPM5

Protéine: TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY M, MEMBER 6; TRPM6

 Pathologies:  HYPOMAGNESEMIA 1, INTESTINAL; HOMG1

Protéine: TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY M, MEMBER 7; TRPM7

Protéine: TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY M, MEMBER 8; TRPM8