TRPC

INTRODUCTION

La recherche sur les flux de calcium au sein des cellules va tout d’abord réunir sous le terme de « stretch-activated calcium channel protein » des protéines impliquées comme leur nom générique l’indique dans des canaux spécialisés pour le passage des ions calcium au travers de la membrane de la cellule musculaire.

Puis les premières études sur ce sujet furent abordées par l’analyse des concentrations intracellulaires du calcium plus particulièrement dans le muscle lisse. Ainsi, comme les résultats conduisaient à la découvertes de différentes entités on parla alors de protéines de type « TRPC » (=Transient Receptor Potential Channel) dont l’identification va rapidement se mettre en place et dont la fonction  se trouve spécialisée dans le passage du calcium au travers d’une membrane.  

 

Les TRPCs

Tableau des séquences de TRPCsChronologiquement, on va progressivement comptabiliser chez l’homme au moins 7 formes de TRPC codées par différents gènes. On parle désormais  de la famille des TRP (Transient Receptor Potential) qui réunit des protéines impliquées dans l’architecture de canaux spécifiques pour les ions  calcium qui par ailleurs forment une Superfamille de protéines et dont les TRPCs correspondent aux formes « Canonicales« . L’ensemble des données de séquences sont réunies dans le tableau suivant avec pour plus d détail un lien SwissProt pour chacune d’entre elles comme suit :  P48995 ; Q13507 ; Q9UBN4 ;  Q9UL62 ; Q9Y210 ; Q9HCX4.

Portrait-robot de la TRPC1Toutes ces protéines possèdent en commun :

— 4 zones répétitives du type Ankyrine. Motif « ANK » domaine conservé,  trouvé en premier lieu au niveau de l’Ankyrine, qui est constitué d’environ 30 résidus. Ce domaine a la structure d’une épingle à cheveux avec 2 hélices Alpha et correspond à une zone d’interaction protéine-protéine.

— 6 hélices transmembranaires qui correspondent à environ 20 résidus.

Avec l’ensemble de ces données le portrait-robot d’une TRPC est indiqué ci-dessous en référence à l’article indiqué et avec comme modèle la séquence humaine du TRPC1.

Grâce à la présence des hélices transmembranaires la protéine va se trouver intégrée à la membrane. On dispose alors de la partie N-terminale et la partie C-terminale dans le cytoplasme. On découvrira par la suite l’importance des zones dites ANK qui permettent une association protéine-protéine comme cela va être rapporté plus bas. Pour autant un schéma intégré à la membrane donne une illustration de la disposition de cette protéine au sein de la cellule musculaire (comme cela existe dans d’autres types cellulaires).

Intégration membranaire de la TRPC1Le fait que la structure décrite au-dessus présente 6 hélices transmembranaires implique que l’on va avoir une intégration dans la membrane de cette protéine avec une zone située entre l’hélice 5 et l’hélice 6 qui sera plus particulièrement dédiée au rôle de pore pour des cations. L’intégration de la TRPC1 à la membrane (voir ci-dessous) est présentée ici selon un schéma directement inspiré de l’article en référence.

Pour autant il faut signaler que l’on assimile aussi à cette famille une autre protéine, sans les motifs ANK, qui existe sous une forme plus longue dite : TRPM2 = LTRPC2  et présente les 6 hélices transmembranaires voir fiche spécifique et lien SwissProt pour plus de détails O94759.

Propriétés des TRPCs

En fait la structure tétrahèdrique des TRPC a été démontrée grâce à la méthode dite « AFM imaging ». Ce sont les parties N-terminales de chaque monomère qui participent activement à l’association des TRPCs pour donner selon les cellules des homotétramères ou des hétérotétramères. Parmi ces associations on trouvera des homotétramères de TRPC1 mais des associations avec TRPC4 et/ouTRPC5 pour donner des hétérotétramères. On peut également trouver des complexes entre TRPC3 et ces mêmes partenaires.

TRPC1 au sein de la membrane (vue de dessus)Pour schématiser cette organisation tétraédrique de la TRPC au sein de  la membrane cellulaire qui est composée de lipides (indiqués par des sphères bleues) une vue de dessus est présentée. Chaque hélice des différents monomères est stylisée par une ellipse jaune dont les segments 5 et 6 de chaque monomère forment le canal  proprement dit « pore » permettant entre autre le passage du calcium (Ca2+).

Les partenaires des TRPCs

Actuellement de nombreuses protéines sont démontrées en association avec une TRPC particulière en fonction du tissu dans lequel elle se trouve. Une liste présentée ci-dessous les identifie et la référence de l’article impliqué dans cette découverte est indiquée. On trouve:
Une association entre TRPC et Bêta-Caténine.  La description d’une présence d’une proximité et d’une influence des Spectrines . Un lien dans la zone C-terminale avec la protéine dite « Protéine 4.1 » et son illustration dans la figure 7 de l’article indiqué. Le Cas particulier du TRPC4 et son interaction C-terminale avec les récepteurs de l’inositol 1,4,5-trisphosphate. La composition moléculaire de SOCs (=store-operated channels) et leurs mécanismes de déclenchement ont été clarifiées avec la découverte des protéines Orai et STIM1. Une autre forme de canaux dits SOCs sont les TRPCs. La protéine STIM1 est en interaction avec  les deux canaux mais les protéines Orai et TRPC sont impliquées dans des mécanismes différents.

Le rôle de la protéine dite “Peptidyl-prolyl isomerase FKBP52 » qui est référencée comme une Immunophiline pour une bonne association membranaire des TRPCs. La découverte d’une nouvelle protéine la « MxA » un membre de la superfamille des Dynamines se lie avec les zones ANK (Ankyrine) de la TRPC. À la suite d’une recherche utilisant la technique du double hybride, une protéine de la famille des « RING-H2 protein » du nom de  RNF24 se trouve associée avec la TRPC. La présence de la Cavéoline qui  se trouve également en association C-terminale avec les TRPCs.

Un bilan qui fait apparaître ces nombreuses protéines mais également quelques autres résume les diverses interactions avec les TRPCs et se trouve présenté dans un tableau du chapitre 24 du livre en référence.

Fonction et implication du rôle des TRPCs à la membrane.

Arbre Phylogénétique de l'ensemble des TRPsUne revue qui donne un large arbre phylogénétique de l’ensemble des TRPCs replace les TRPCs (encerclées en rouge dans le schéma ci-dessous)  parmi un ensemble plus large des protéines dites « TRP = ion channel Transient Receptor Potential superfamily », la superfamille des protéines spécialisées dans le transport des cations au travers d’une membrane cellulaire.

Il existe une cascade de stimuli et de signalisations qui régule la translocation des canaux TRP et qui place ces protéines comme acteurs des processus d’endocytose et d’exocytose.
L’ensemble de toutes ces données est compilé dans une nouvelle famille des canaux de type TRP et on parlera de « TRP Channelsomes ».

Fonction de signalisation autour de la TRPC1Aujourd’hui il existe de nombreuses revues sur le sujet. L’article indiqué représente un résumé récent des connaissances sur ce domaine de recherche. En résumé on trouve dans l’article en référence un bilan sur la complexité du rôle et de la fonction de la  TRPC1 dans la cellule avec un schéma récapitulatif  dont les détails figurent dans l’article en référence

 

Relation  entre les TRPCs et la pathologie DMD

Des travaux initiaux démontraient  un lien potentiel entre Dystrophine et les canaux de type TRP. Des récentes connaissances acquises permettent de mieux corréler à différents degrés le phénotype dystrophique de la souris déficiente en Dystrophine avec de tels canaux calcium. Pour les autres pathologies, les TRPC apparaissent comme essentiels pour  la migration chimiotactique des gliomes malins humains 

Signalisations impliquant les TRPCs dans le muscle lissePar ailleurs selon le tissu considéré on trouve l’implication de diverses formes de TRPC avec des altération par exemple du cerveau (TRPC6mais également   du muscle lisse (TRPC4)ou dans le cas des astrocytes corticaux (TRPC3tout comme dans les atteintes du stress oxydant au niveau des muscles locomoteurs et du diaphragme (TRPC1). Des revues résument actuellement  l’ensemble des implications relatives aux TRPC dans le muscle lisse (voir article correspondant avec schéma sur les nombreux types de TRPCs impliquées) Un schéma récapitulatif permet d’établir la distribution de ces différents types de TRPC selon les compartiments cellulaires.

Par ailleurs un travail de synthèse permet d’avoir les informations sur les dommages liés à la concentration du calcium dans la cellule musculaire et les conséquences dans les cas de dystrophie musculaire via la participation du TRPC1.

Au cours de la Myogénèse il y a des interactions entre l’entité TRPC3 et la protéine référencée TRPV1et ce travail indique le taux d’expression de ces diverses protéines. Une revue rapporte un bilan sur les divers canaux de type TRPC selon les connaissances acquises en 2011 et diverses revues y sont consultables sur les liens indiqués dans cette référence.

Mises à jour Depuis 2012

Arrangement autour de la Dystrophine et du canal TRPC1Un bilan sur l’ensemble des taux d’expression et de présence des différents types de canaux dit TRP, dans le cas d’une déficience en Dystrophine,  est maintenant disponible dans l’article en référence. On y trouve en particulier l’identification sur un schéma de la distribution du TRPC1 et du TRPC3 au sein d’un muscle mature mais aussi au sein des myoblastes au cours du développement musculaire.  Ce travail complémente les éléments acquis sur la distribution membranaires autour de la Dystrophine dans le muscle et en particulier la présence proche de l’entité TRPC1 dans un schéma général au sein du muscle comme cela était déjà illustré dans un article de 2010 dont les données sont toujours valables comme cela est présenté ci-contre.

Une analyse chez le rat rapporte la corrélation entre une augmentation de l’entrée du calcium dans la cellule musculaire  et une expression de canal TRPC dans les artères pulmonaires des rats hypertendus pulmonaires induites par un produit pharmacologique  la Monocrotaline. Un autre produit, la Baicaléine, isolée à partir de Scutellaria baicalensis, protège l’artère pulmonaire muscle lisse contre une prolifération cellulaire induite par l’endothéline-1-via  une inhibition de l’expression du canal TRPC1 Par ailleurs plusieurs nouveaux  inhibiteurs pharmacologiques des TRPCs  sont rapportés comme susceptible de bloquer la vasoconstriction induite par l’hypoxie.

Les protéines TRPC1 confèrent une  activation de la protéine PKC et des entités PIP(2),et PIP(3). Sur  la formation du canal hétéromérique formé par TRC1 / C5 au niveau du  muscle lisse vasculaire: étude comparative entre le type sauvage et le type déficient en TRPC1 Implication canaux TRPCs et Vasculopathie Diabétiquechez la souris Une expérience montre une  hypertrophie de fiable intensité  des cardiomyocytes induite par l’hypoxie via la surexpression de la voie de signalisation TRPC via la médiation par l’entité  HIF-1α.  Il existe une régulation de l’  autolimitation de la vasoconstriction des canaux activés de type   TRPC3 / C6 / C7 via un couplage avec  la voie de signalisation impliquant  le Diacylglycerol PI (4,5) P₂. Le canal TRPC6, semble être une nouvelle cible potentielle pour l’amélioration de la réparation cardiaque des cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse. Dans une étude sur les Diabètes les récepteurs transitoires des canaux de types canoniques sont analysés en détails et une illustration permet de mieux représenté dans ce cas précis la distribution et le rôle des TRPCs

Effet des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et de nouveaux analogues fénamates (Terme générique désignant un groupe d’antiinflammatoires qui possèdent des groupements R variables) sont analysés dans ce travail versus leurs effets respectifs  sur les Mécanisme d'activation entre récepteur ET-A et les canaux TRPCscanaux de types TRPC4 et TRPC5. Le canal TRPC1 est un  canal ionique qui permet de moduler la voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase / Akt au cours d’une part de la différenciation des myoblastes et d’autre part de la régénération musculaire. Un travail original sur le modèle animal, le lapin, rapporte une analyse du  profil pharmacologique concernant les canaux de type TRPC sur des myocytes des vaisseaux. Les résultats obtenus dans cette étude permettent de proposer un mécanisme d’action qui va stimuler les canaux de type TRPC1/C5/C6 et TRPC3/C7 via  phosphatidylinositol 3-kinases et phosphatidylinositols comme cela est résumé dans une illustration présentée ci-contre qui met en jeu le récepteur ET-A.

L’implication des Kinases phosphoinositide 3 et de la protéine PTEN dans le mécanisme de l’activation de la protéine TRPC6 est analysé en détail dans les cellules musculaires lisses vasculaires
L’inhibition des canaux de type TRPC sensibles au Diacylglycérol-semble réalisable avec des stéroïdes synthétiques et naturels, c’est le constat formulé dans cet article en référence L’activation de l’entrée du calcium dans la cellule via les canaux de type TRPC3 par le récepteur de l’Adénosine A1 est rapporté soigneusement dans une étude sur les cardiomyocytes et le constat indique que cela perturbe la conduction auriculo-ventriculaire. Il existe dans le domaine de la capture du calcium une interaction forte entre TRPC1, Orai1 et STIM1 qui se révèle comme  provoquée par une hypoxie aiguë dans les cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires chez la souris selon l’étude en référence.

Inhibition spécifique du canal TRPC6Une stimulation du  couplage physique entre les récepteurs de type 1 inositol 1,4,5-triphosphate (IP3)  et les canaux de type  TRPC3  est confirmée comme favorisant la constriction des artères mésentériques dans l’hypertension génétique. Dans ce travail original la propriété de  divers types de liaison entre STIM1 et son nouveau variant d’épissage STIM 1 L avec la protéine  Orai1, révèle des relation différentes pour les canauxTRPC3,versus  les canaux de type TRPC6. Une analyse spécifique de l’artère ombilicale humaine au niveau de sa composante en muscle lisse conduit à  une réponse contractile sensible stimulée par des substances vasoactives et des ARNm exprimés ayant pour cibles soit la protéine  STIM, la protéine Orai et les canaux de type  TRPC.
Une étude démontre que la Cardioprotection par la protéine Klotho est le résultat d’une  régulation négative de canaux TRPC6 au niveau du  cœur de la souris. Une représentation schématique résume l’action de cette protéine Klotho ainsi que l’implication des canaux TRPC6 dans ce processus comme cela est présenté ci-contre en référence avec l’article original indiqué ci-dessus.

En 2013, un bloqueur spécifique du canal  TRPC3, le Pyr3 (= l’éthyl-1- (4- (2,3,3-trichloro acrylamide) phényl) -5- (trifluorométhyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate d’éthyle)  est découvert comme capable d’empêcher le remodelage artériel induite par un stent (=Dispositif servant à maintenir ouvert un vaisseau en cas de sténose). Le rôle précis respectivement des canaux de type  TRPC1 et TRPC3 dans la contraction et la relaxation de l’aorte thoracique chez la souris est rapportée avec de nombreuses informations dans l’article en référence. Les relations directes et informations en retour entre l’échangeur membranaire de type 1 pour Na (+) / Ca (2 +) et le complexe entre canal TRPC / protéine Orai sont  des acteurs clés dans l’hypertension artérielle comme le démontre le travail en référence.
Les canaux dits TRP  semblent des cibles thérapeutiques potentielles dans les maladies rénales et l’hypertension  selon les travaux présentés dans cette analyse. Le facteur de croissance dit « Bone Morphogenetic Protein 2 » permet de  diminuer l’expression des canaux  TRPC, en influant sur l’entrée et la concentration basale du calcium au niveau des cellules distales musculaires lisses artérielles pulmonaires chez le rat.

 

Cette analyse présente les déterminants moléculaires pour la régulation du canal TRPC6 cardiovasculaire  par un ensemble comprenant le calcium et la Kinase II dépendante de la Calmoduline. L’association du canal TRPC6 avec cette Kinase se situant après la dernière zone transmembranaire N°6 dans le cytoplasme et sollicite pour une interaction une zone de contact hélices-hélices C-terminale (His 843-Aps 872 séquence contenue dans le domaine CIRB correspondant aux résidus 855-877 du canal TRPC6). Au cours de la myogenèse post-natal Chez l’homme , la présence d’une taille normale des myotubes nécessite la présence des canaux TRPC1- et TRPC4 pour favoriser les entrée de calcium. Ce travail indique les conditions pour que les canaux TRPCs se trouvent présents et fonctionnels dans les myocytes auriculaires humains.

Dans la poursuite de la chimie des petites molécules pour inhiber  les canaux TRPC non sélectifs du calcium est présentée dans cette revue et des commentaires sont formulés sur la possibilité d’une recherche qui serait en fait qu’un mirage. Un large éventail des sites de distribution des TRPCs mais également de l’impact fonctionnel de leur présence est résumé sur un diagramme simple, tandis que la liste et les formules développées de nombreux composés pharmacologiques sont présentés en détail dans ce travail relativement complet.

Une administration de Sildénafil empêche la régulation positive des canaux de type TRPCs dans le développement de l’hypertrophie des cardiomyocytes. Le rôle de la voie de signalisation impliquant cGMP / cGK1 pour une activation des canaux TRPCs  est définit comme importante dans la régulation du tonus vasculaire. Le canal de type TRPC3 régule la libération du facteur neurotrophique du  cerveau (=brain-derived neurotrophic factor (BDNF)) au niveau du muscle lisse des voies aériennes, chez l’homme.
Une nouvelle revue permet d’obtenir un répertoire relativement récent sur la pharmacologie des canaux TRP qui se révèlent avoir une influence sur  la vascularisation. Une contractilité accrue pendant la grossesse est associée à la présence augmentée du canal  TRPC3 de type L, et la fonction des canaux calciques voltage-dépendant de type T dans l’utérus de rat sont largement étudiés au niveau de l’artère radiale chez cet animal modèle. Une administration d’un produit pharmacologique dit le « 20-HETE » (=20- hydroxyeicosatetraenoic acid) , et son action sur  les canaux de type TRPC et BKCa  dans le cas d’une dysrégulation calcique induite par la pression de signalisation et de constriction myogénique des artères cérébrales chez les souris hypertendus âgés, tel est le thème du présent travail référencé ci-contre.

La régulation positive de TRPC1 contribue à des fonctions contractiles induites par l’isoprotérénol dans le cas d’un myocarde hypertrophique chez le  rat. Ce nouveau travail présente de nombreuses informations sur le potentiel des canaux TRPCs dans le cas de l’hypertension pulmonaire induite par l’hypoxie.

 

Modéle d'activation du canal TRPC1En 2014, les réponses adaptatives des canaux  TRPC1 et TRPC3 sont analysés en détail pendant une phase d’atrophie du muscle squelettique et durant la phase de la repousse musculaire. Le substrat de kinase C riche en Alanine myristoylée coordonne l’activation du canal TRPC1 par le phosphatidylinositol-4,5-diphosphate et la protéine kinase C dans le muscle lisse vasculaire. Le processus de l’activation du canal TRPC1 au sein du muscle lisse vasculaire est étudié dans ce travail bien mené. La stimulation par  la Noradrénaline de la cascade biochimique via la PLC induit une phosphorylation du canal TRPC1 de manière PKC-dépendante, ce qui provoque une dissociation entre la protéine MARCKS et le canal TRPC1 avec libération du Pi (4,5) P2 qui se lie ensuite à des sous-unités du canal TRPC1 pour induire l’ouverture du canal au passage du calcium. L’ensemble de ces étapes est résumé dans un schéma présenté ci-contre (Voir détails supplémentaire dans l’article original).

Cette étude présente la Dystrophine et la fonction des macromolécules associées qui composent  comme un échafaudage avec des protéines de signalisation au sein de la cellule musculaire, ce qui implique aussi bien le canal TRPC1 que TRPC4 (une illustration générale est présentée dans l’article original et complémente l’illustration présentée plus haut dans cette fiche concernant les rapports entre canaux TRPCs et Dystrophine).

Cette analyse permet de mieux définir les déterminants pour le processus d’interaction entre les canaux dits Canonicaux (TRPC) avec la protéine STIM1. Analyse de l’activation de TRPC1 et/ou de TRPC3 par une association avec la protéine STIM1. Les canaux de type TRPC1 et TRPC6 contribuent à l’hypertension pulmonaire hypoxique par une régulation différentielle au niveau des fonctions vasculaires pulmonaires, c’est la mise en évidence de ce processus qui est développé dans le travail présenté dans la référence indiquée. Cette étude présente le taux d’expression et la localisation respective des protéines TRPC dans les myocytes ventriculaires de rat à différents stades du développement.

Dans ce travail c’est la démonstration que l’hydrolyse du Pi(4,5)P2 via la PLC régule l’activation et l’inactivation des canaux TRPC6 / 7 qui est présentée et commentée sur des analyses de fluorescence avec la technique du FRET. La réponse de Trans-activation (TAR = Trans-Activation Response) de la liaison de la protéine-2 avec l’ARN-se présente comme un nouveau modulateur du canal de type  4 (TRPC4). C’est le  facteur de croissance dit «  FGF2  = Fibroblast growth factor 2 » active les canaux TRPCs et la signalisation calcique ce qui conduit à une  activation des cellules satellites comme cela est présenté dans cette analyse pertinente.

Une mutation au niveau des canaux de TRPC6 (N143S) supprime leur activation par étirage hypoosmotique mais ne modifie pas l’activation par le Diacylglycerol et/ou la cascade de signalisation des protéines-G. La formation d’un complexe hétéromérique entre  TRPC3 et TRPC1 se forme via  les répétitions de type Ankyrine ce  qui permet de réguler le calcium  cytosolique au cours des stades de repos dans le muscle squelettique (Voir arrangement spatial des 4motifs Ankyrines N-terminaux). La cytométrie de flux dite « Impédance cytométrie = impedance-based flow cytometry (IFC) » permet de mesurer la capacité proliférative en particulier pour ce qui concerne les cellules souches avec un suivi de l’expression du canal  TRPC1,.

Plusieurs revues donnent alors selon les types de canaux TRPCs analysés des données récentes qui vont concerner d’une part le canal TRPC4  avec son impact dans  la dysfonction érectile chez les diabétiques, mais aussi le canal TRPC5, et la fonction physiologique et la pertinence physiopathologique du canal TRPC6. Une réduction de l’activité de l’Endogline va  limiter le taux  d’expression du canal TRPC6 et de la Calcineurine ce qui aura pour conséquence d’améliorer la survie pour un modèle de souris soumise à une surcharge de pression ventriculaire droite. Les canaux TRPCs  participent et sont impliqués dans une réorganisation structurelle et fonctionnelle pathologique après un infarctus du myocarde.

Régulation des canaux TRPCs par la voie NOLe NO, oxyde nitrique  et la protéine kinase-G agissent sur les canaux de type TRPC1 pour inhiber la relaxation vasculaire induite par les acides epoxyeicosatrienoic  (11,12-EET-). Le mécanisme par lequel les acides  EETs vont interagir avec la voie NO-cGMP-PKG dans la régulation tonus vasculaire est schématisé ci-contre. La voie NO-cGMP-PKG régule négativement le canal TRPC1 qui va  contrer les effets des acides EETs sur l’ hyperpolarisation du muscle lisse et favoriser ainsi la relaxation vasculaire.

L’Oxydase NADPH de type 4  (=NOX4) permet  la régulation positive induite par le facteur  BMP4, de l’expression des canaux  TRPC1 et C6 dans les cellules distales des muscles lisses au niveau des artères pulmonaires. Les canaux TRPC3 contrôlent  la contractilité vasculaire des artères mésentériques chez la  souris, comme le démontre les résultats figurant dans ce nouveau travail. Dans le cas d’une hypoxie chronique on observe une augmentation de  l’expression du canal  TRPC6 et une augmentation de la concentration intracellulaire du calcium de base chez le rat au niveau des muscles lisses veineux pulmonaires en position distale.

Le facteur BMP4 (=Bone Morphogenetic Protein-4), augmente l’expression de base du canal  TRPC par l’intermédiaire de la voie de signalisation MAPK p38 et ERK1 / 2 ceci de manière indépendante du facteur  BMPRII (=BMP Receptors II) dans le processus d’hypertension artérielle pulmonaire concernant les cellules de muscles lisse artérielles pulmonaires (PASMCs = Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells).

Une réduction de l’expression du canal TRPC1 par un siRNA délivré via des liposomes est capable de nettement atténuer une hypoxie induite par une hypertension artérielle pulmonaire chez  un modèle murin comme cela est rapporté dans l’étude en référence. Consulter l’article original pour obtenir un tableau récapitulatif des résultats sur les conditions d’hypoxie induite.

Distribution de l'action de divers modulateurs sur le profil d'un canal TRPCEn 2015, une nouvelle revue fait le bilan de  l’action modulatrice de diverses petites molécules sur l’expression du canal de type TRPC4. Les canaux contenant TRPC4-participent à la régulation d’une variété de fonctions physiologiques, y compris l’excitabilité des deux muscles lisses gastro-intestinaux et les neurones du cerveau. Cette revue est de présenter les progrès récents dans la compréhension de la physiologie et le développement de petits modulateurs moléculaires des canaux TRPC4. Une illustration indique les principaux sites d’action de ces modulateurs sur la séquence du canal TRPC4

Une étude porte sur le développement du cœur chez un rongeur en ce qui concerne la présence des canaux TRPCs et les interactions avec les Kinases cGMP de type I. Les différences de sexe semble jouer un rôle dans les artères coronaires isolées chez les porcins ce qui se constate en particulier dans la vasorelaxation des canaux  TRPCs au niveau de l’endothélium-des vaisseaux.

Interaction dynamique entre TRPC3 et NCX1Le canal TRPC3 contribue à la régulation de la contractilité cardiaque et par une interaction dynamique avec le facteur  NCX1 (=Sodium/calcium exchanger 1 (SLC8A1)  semble agir sur l’arythmogénèse. Un modèle hypothétique d’interaction dynamique, fonctionnelle entre TRPC3 et NCX1 est présenté dans ce travail. Il y a nécessité d’une  proximité spatiale entre le canal TRPC3 et  NCX1. La concentration du calcium cytoplasmique est augmentée par 2 processus  (i) suppression du calcium intracellulaire par la clairance NCX1 et (ii) ouverture des canaux TRPC3. (Consulter l’article original pour plus de détails). Le schéma récapitulatif est présenté ci-contre selon «  situation différentes.

Une nouvelle découverte implique que le canal TRPC6 au niveau des cellules myofibroblastiques de l’intestin  pourrait contribuer à une fibrose sténotique dans la maladie de Crohn. Une expression régulée à la hausse des protéines STIM2, TRPC6 et Orai2 va contribuer à la transition des cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires vers un phénotype contractile de type  prolifératif. Une telle prolifération va alors provoquer un remodelage pulmonaire.

dynamique des courants calciques impliquant les canaux TRPCsCette étude reprend et donne de nouvelles informations sur  les étapes qui conduisent à un contrôle des canaux TRPCs via les voies de signalisation impliquant la Kinase de type PI (4,5) P2-PKC  et démontre la Dynamique de ces récepteurs des  courants calciques. Cela implique comme le résume un schéma présenté ci-contre, un rôle actif pour ces canaux TRPC en particulier pour ce qui est maintenant défini comme une propriété essentielle de ces protéines dans ce que l’on désigne comme les courants calcique et cela fait des TRPC des ROCs (receptor-operated Ca2+ currents).

Ce travail rapporte et confirme les précédents travaux sur  le rôle de l’hypoxie inductible sous la dépendance du Facteur de type 1 (HIF-1) qui résulte de la régulation des BMP4 sur l’augmentation de l’expression des  TRPC au niveau des cellules de muscles lisses (PASMCs= Pulmonary Arterial Smooth Muscle Cells). Une expérience de déficience induite Relations entre canaux calcium chlore et potassiumdu canal  TRPC1 permet de réguler l’entrée du calcium et semble jouer un rôle dans le processus de la prolifération des cellules de carcinome hépatocellulaire. Cette analyse utilise en particulier des cellules dites « Huh7 » (= cellules shTRPC1-transfected cells), Cette étude démontre une nouvelle interaction entre la Mitsugumine 29 et le canal TRPC3 ce qui se traduit par la participation  à la régulation du flux de calcium transitoire dans le muscle squelettique. Dans les cellules épithéliales humaines, il est confirmé l’existence d’un tandem fonctionnel entre le canal TRPC6 et divers canaux. Une illustration résume la possible stimulation entre divers canaux soit pour le chlore Cl- soit pour le potassium K+ selon le type de cellules épithéliales chez l’homme.

Une activation des canaux TRPC3 nécessite la présence d’Inositol 1,4,5-triphosphate pour provoquer un influx extracellulaire de calcium dans les cellules musculaires lisses des voies aériennes. Cela est de nouveau bien démontré dans le travail en référence. Le rôle du canal TRPC1 est analysé plus en détail avec de nouvelles données  dans le remodelage et selon les effets de l’anti-inflammatoire,  le Budésonide,  au niveau des voies aériennes par rapport à  son expression pulmonaire chez des cobayes asthmatiques.

Régulation des canaux TRPC1En 2016, une nouvelle étude poussée sur  les canaux TRPC1 dans les cellules musculaires lisses vasculaires, est présentée dans ce travail corrèlé avec l’activité de la forme Bêta 1 PLC soit de  l’entité « 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiestérase » via la sous unité Gap. Un nouvel inhibiteur spécifique du canal TRPC6 est rapporté dans ce travail et les résultats permettent de démontrer son efficacité sous la forme acétate du produit pharmacologique le Larix-6-yl monoacetate (CAS 4608-49-5; larixyl acetate; avec une concentration de 5 µM). Avec cette étude il est indiqué que la présence intracellulaire de Spermine est capable de bloquer le canal TRPC4 via une interaction électrostatique avec les acides aminés C terminaux négatifs du canal. La séquence concernée (résidus 695-740) par une telle inhibition par la Spermine est indiquée dans le schéma présenté plus haut sur les petites molécules susceptible d’interaction sur la séquence du canal TRPC4

Une irradiation de faible intensité en utilisant un laser (DO= 635 nm) permet d’inhiber la transition fibroblaste-myofibroblastes ce qui va réduire d’une part l’expression et donc l’activité du canal TRPC1. Un tel résultat ouvre de nouvelles perspectives de thérapie dans le cas de la fibrose cellulaire.

Mutations connues sur le profil du canal TRPC6Un nouveau répertoire permet de mieux identifier les composés pipérazine neurotrophiques susceptible de se comporter comme des agents activateurs des canaux TRPCs.  En ciblant plus particulièrement le canal TRPC6 les plus récentes mutations sont disponible et résumées dans  une compilation reprenant le portrait-robot de la protéine et cela en fait une cible idéale dans le cas de la pathologie et de la physiologie rénale en rapport avec les espèces oxygénées réactives ROS. Le schéma des mutations connues est présenté ci-contre.

Le taux d’expression du récepteur purinergique P2Y2 est régulé à la hausse (54%) dans le coeur dystrophique par rapport à un cœur normal. La présence de Suramine permet de réduire  les niveaux d’expression  du récepteur  P2Y2 à des valeurs presque normales.la présence de  Suramine va également permettre de diminuer la nécrose cardiaque (réduction de la  CK-MB) et de l’expression du canal TRPC1.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur Les TRPCs il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     Les TRPCs avec leurs lots respectif  de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY C, MEMBER 1; TRPC1

Protéine : TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY C, MEMBER 3; TRPC3

Pathologies associées: SPINOCEREBELLAR ATAXIA 41; SCA41

Protéine : TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY C, MEMBER 4; TRPC4

Protéine : TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY C, MEMBER 5; TRPC5

Protéine : TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL CATION CHANNEL, SUBFAMILY C, MEMBER 6; TRPC6

Pathologies associées: FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS 2; FSGS2