Torsine

Torsine2017-07-03T14:23:24+00:00

INTRODUCTION

Des études sur la  Des études sur la dystonie de torsion idiopathique (ITD) qui est un trouble neurologique caractérisé par des contractions musculaires soutenues qui apparaissent sous la forme de mouvements de torsion des membres, du tronc et / ou du cou, et  qui peuvent évoluer vers des postures anormales permirent de suspecter un gène que l‘on va baptiser DYT1

Déjà en 1970 on trouve des revues portants sur les  travaux concernant les dystonies  dites (Torsion dystonias). En 1989 chez l’homme une localisation d’un gène au locus 9q32-34 indique la position d’un gène en relation avec la Dystonie Puis nous sommes alors au début des années 1990-1991 et une revue permet de faire le point sur les causes et conséquences de la Dystonie. En 1992 une localisation se précise pour un gène particulier sur le locus 9q34 pour la Dystonie

C’est ainsi à partir de 1993 que chez l’homme  le locus 9q34.1 est investi et une année plus tard que la protéine issue de ce locus 9 q32-34  est séquencée avec comme sigle DYT1,  avec une identification de la famille des gènes dont le défaut conduit à une dystonie qui finalement ne se situent pas dans la région du chromosome 9q

 

Mais en 1994 , il est détecté une relative hétérogénéité pour le diagnostic des Dystonie idiopathique avec la découverte dans certain cas de l’exclusion du locus DYT1 chez une famille non- juive  et par ailleurs la détection d’une mutation fondatrice au sein de été protéine chez une famille juive.

Ainsi plusieurs cibles  furent alors proposées et ainsi  une protéine d’abord connue sous les sigles DYT1 (Dystonia 1 protein)  et/ou DQ2  ,puis finalement c’est pour cette protéine que le sigle TOR1A sera  la protéine codée par ce gène et elle sera maintenant répertoriée sous le terme d Torsine 1A avec une version proche qui est la Torsine 1B dont la présente fiche relate chronologiquement l’historique de la littérature à son sujet.

On va ainsi baptiser une nouvelle protéine qui ressemble à une Heat shock protéine nommée HSP100 dont une autre version porte le nom de Caseino-lytic protease (Clp) et qui e comporte pas 2 résidu glutamique en C-terminal, comme étant la Torsine. Puis en 1997 on a alors une définition fiable du locus de la protéine DYT1 sur le chromosome 9 humain en positon 9q34. On parle alors de Dystonie secondaire et du gène DYT1.  De plus des études démontre bien qu’Il sera également possible de trouver chez une large famille italienne un type de Dystonie qui n’est pas une Dystonie de type impliquant DYT1 .

Par ailleurs, en 1999, enfin on va parler de la protéine TOR1A pour indiquer l’entité DYT1 comme responsable d’un type particulier de Dystonie.

 

La Torsine A

Avec les données acquises on dresse un tableau récapitulatif des donnée de séquences sur les Torsines, avec pour plus de détails les liens SwissProt suivant respectivement pour les formes 1A et 1B : O14656  ; O14657

 

Depuis la découverte du gène portant le sigle de  TOR1A, un certain nombre de processus cellulaires ont été associés avec la protéine, la Torsine A, bien que le mécanisme moléculaire spécifique par lequel la Torsine A mutée conduit à la dystonie DYT1 ne reste toujours pas clair en ce début de découverte. Les Torsines sont membres de la superfamille AAA + ATPases . La plupart des protéines AAA + forment des complexes oligomérique (Typiquement six anneaux de sous-unité) obtenant de l’énergie de l’hydrolyse de l’ATP  et agissant comme chaperon au sein d’un complexe de diverses protéines. Le domaine AAA + de la Torsine A contient le motif Walker A (également connu sous le nom de domaine de la boucle de liaison P de l’ATP), le motif Walker B (hydrolyse ATP) et les

Notons cependant que la Torsine A possède un  domaine Walker A de type non-canonical  de la séquence, GxxGxGKN. Ainsi comme le montre le schéma mis à jour de la séquence de la Torsine A,  il y a au sein de la structure de la Torsine A une organisation avec deux sous-domaines, un sous-domaine α / β N-terminal  contenant le domaine WALKER A et B précédé par un peptide signal et par la région la plus hydrophobique de la protéine et un sous-domaine C-terminal qui présente une organisation alpha-hélicoïdale.

De plus sur cette séquence il y a la présence de six des résidus de cystéine conservés est alors mis en évidence  et leur localisation dans la lumière des structures du Réticulum Endoplasmique et de l’enveloppe nucléaire  distingue ces membres de la famille des Torsines des autres protéines AAA+. Ainsi avec les analyses les plus récentes on dispose maintenant d’une organisation précise dans l’espace de ces divers domaines avec conservation des couleurs choisies pour matérialiser schématiquement les domaines présentés plus haut.

Distribution  et Fonction de la Torsine A

 

Dès 1998 on aura une distribution au niveau du cerveau humain pour une présence de la Protéine à l’époque désignée comme la protéine issue du gène DYT1.

Ainsi durant cette  année  il est abordé la fonction du réseau de protéines autour de la protéine Torsine (DYT1) et sa potentielle fonction dans le cerveau, mais aussi sa similarité avec les protéines associées à la famille des « Heat Shock protéines »en particulier la protéine Caséino lytic protéase (Clp) comme cela était connu depuis sa découverte. Par ailleurs des informations nombreuses indiquent divers défauts répertoriés sur la séquence de la DYT1 qui entraînent une malformation du cerveau. Un bilan fait alors le résumé du rôle précis que joue cette protéine DYT1 dans l’évolution en Europe de la pathologie dite Dystonie de Torsion  (primary torsion dystonia). Au niveau du cerveau humain normal c’est en 2001 que l’on obtient les premières images sur la distribution respective des formes de Torsine A et Torsine B . Avec de plus une comparaison pour la distribution de ces Torsines dans le cerveau de la souris

En fait les études démontrent  alors l’existence des diverses version des Torsines selon  un arbre phylogénétique qui  résume la situation  de même que la position à la membrane offrant ainsi la possibilité d‘association pour diverses protéines interactives. Un schéma issu de l’article en référence permet d’illustrer les possibles mouvements à de nombreux niveaux pour la forme de Torsine de type A. On trouve également un complément ‘information comparative entre les formes  de Torsines Humaines et les versions analogues trouvées chez C. elegans.

 

Puis en  2002 un rôle est proposé pour la Torsine A comme pour  des protéines spécifiques dites « heat shock  = HSp» dans la suppression de la possibilité d’agrégation des protéines Alpha-Synucléine en tant que réponse cellulaire à un processus de formation d’inclusions neurodégénératives.

En 2003, une étude sur la Torsine A dans les cellules PC12 indique une localisation dans le réticulum endoplasmique en réponse au stress. L’expression, la purification et la caractérisation comparative de la Torsine A et de son variant associée à la dystonie de torsion Delta E-Torsine A est analysée en détail dans l’article en référence.

En 2004 puis en 2005 des données permettent une meilleure connaissance de cette famille de Protéine que sont les Torsines et de leur arrangement spatial avec une revue historique de l’évolution et de la classification des ATPases dites AAA+. De telles ATPases  forment une famille de protéines d’environ 200 à 250 résidus. On y défini en particulier une forte conservation de structure qui cependant sont associées dans une large variété d’activité cellulaire comme c’est le cas en particulier pour les Torsines. Une autre étude montre comment le type de nucléotide influe sur la formation du complexe que forment entre elles les Torsines. Puis avec l’ensemble de ces données on va obtenir une représentation spatiale pour la forme de Torsine A comme représentant  de ces 2 formes de protéines en incluant pour ce qui concerne le forme 1A,  sa séquence primaire chez l’homme en y soulignant la partie commune de ces 2 protéines comme étant le peptide signal. On trouvera de plus d’incorporé dans cette représentation les données les plus récentes sur l’organisation de cette séquence peptidique autour du nucléotide ATP en ce qui concerne les domaines spécifiques progressivement découverts.

En 2004, une étude permet d’aborder le développement et la localisation anatomique précis de la Torsine A. Puis une nouvelle analyse sur le modèle animal C. elegans. Aborde une façon élégante de  mieux discerner les différences entre  la fonction Torsine et le processus de suppression de l’agrégation des protéines.

En 2008, ce sont des expériences in vitro sur la protéine OOC-5, une forme homologue  à la Torsine A humaine mais chez l’animal modèle Caenorhabditis elegans, qui démontrent que les changements redox qui réduisent cette liaison disulfure affectent la liaison de l’ ATP et de l’ADP et provoque un changement local de conformation local détecté par une protéolyse limitée. Une illustration spatiale de la chaîne peptidique de cette protéine analogue à la Torsine A humaine permet d’illustrer ces données, comme cela est présenté ci-contre.

Ainsi en 2010 il se trouve confirmé qu’une seule région dite “ capteur de détection pour l’ ATP »  (= capteur I) apparaît dans la structure de la Torsine A au niveau  rénale comme jouant  un rôle essentiel dans la liaison des nucléotides et des partenaires. Puis la même année, une meilleure connaissance des protéines TOR1AIP1/2 permet de définir un motif sensoriel redox unique II dans la séquence de la Torsine A qui va jouer un rôle critique dans la liaison entre la membrane nucléotidique et divers partenaires. En effet, dans cet article il est défini en fonction du statut redox, qu’un mutant de la Torsine A (et sa fonction d’hydrolyse de l’ ATP)  est susceptible de diminuer l’interaction avec aussi bien  (LAP1) que  (LULL1). Voir dans l’article original l’impact de la substitution de résidu cystéine appartenant à la Torsine A sur ces interactions.

En 2011 la Torsine chez la Drosophile présente une protéine  orthologues de la Torsine (nommée D Torsine)  qui joue un rôle nouveau dans le métabolisme de la dopamine.

En 2013 un supplément d’informations  porte  sur la fonction ATPase de la Torsine A et sa régulation par les protéines TOR1AIP1/2. Il est confirmé dans ce travail que la régulation des activités ATPases des Torsines passe par une interaction avec des protéines telles la protéine LAP1 e/ou la protéine  LULL1. Il est également mieux défini que la Torsine agit spécifiquement sur l’enveloppe primaire des granules de ribonucléoprotéines au niveau de l’enveloppe nucléaire. Ainsi la Torsine A  se trouve avec une localisation dans les circuits Synaptic cérébelleux de la souris comme le démontre avec de nombreuses illustrations le travail en référence.

Puis en 2014, une nouvelle étude apporte des détails sur le mécanisme de l’activation de la Torsine ATPase. Avec,  la même année un travail rapporte une nouvelle notion sur l‘arrêt de la  Torsine ATPase qui permet de remodeler le réticulum endoplasmique. On aura par ailleurs de meilleurs notions sur les  interactions protéines et fonctions sélectives des tissus, en rapport avec la forme propre du polypeptide associé à Lamina 1 (=TOR1AIP1).

Dans le détail on trouve une illustration pur un assemblage membranaire autour  la Torsine A pour divers partenaires et en particulier les formes nommées LAP1 et /ou LULL1 que l’on codifie désormais sous le terme de TOR1AIP1/2 respectivement et que l’on va localiser dans l’espace péri nucléaire du Réticulum Endoplasmique  comme cela est indiqué dans le détail dans l’article en référence que l’on présente ci-contre.

 

Avec de plus une information importante sur le type d’arrangement oligomérique de forme hexamèrique que formera l‘ensemble Torsine  A en interaction, selon l’illustration présentée ci-contre directement issue de l’étude en référence, avec l’entité LAP1 référencée également comme la TOR1AIP1. La Torsine A figure  colorée en vert   avec sa partie C-terminale en vert foncé tandis que la molécule d’ ATP dans son site d’ancrage est matérialisée en rouge. La protéine associée TOR1AIP1est en bleu tandis que la localisation de son pont dissulfure interne est indiqué par une tache jaune. Le diamètre d’un tel assemblage est d’environ 110 angström.

En 2015, il apparaît avec une étude sur le modèle animal C. Elegans, que l’absence de l’analogue de la Torsine A chez ce aima (protéine de sigle OOC-5) il est remarqué une mauvaise localisation de la Nucléoporine (Nup) et un tel rôle pour la Torsine A semble à considérer comme étant une nouvelle propriété conservée pour la relation entre cette protéine et la Torsine A  et donc importante pour les importations nucléaires chez l’homme.

Puis la même année, la relation de la Torsine A à la membrane nucléaire interne est rapporté en détail et est régulé dans le réticulum endoplasmique comme cela est présenté dans le travail ici en référence. En fait avec l’étude suivante résume en détail les fonctions biologiques potentielles de l’assemblage Torsine/ cofacteur. On trouve en particulier le schéma de la relation Torsine A et soit TOR1AIP1 soit TOR1AIP2  selon 3 modèles distincts. Un premier modèle dit de fission de membrane nucléaire médié par TOR1AIP1,  avec un désassemblage et un  recyclage suivants des oligomères de TOR1AIP1 par l’activité ATPase de la Torsine. Un second modèle pour l’implication de la  Torsine dans la signalisation transmembranaire avec une médiation par TOR1AIP2  entre ER et cytoplasme ou ER et  nucléoplasme TOR1AIP1. Le troisième modèle avec fixation à la membrane cytoplasmique du domaine nucléaire de TOR1AIP2 qui est dissocié alors par l’activité ATPase de la Torsine. L’ensemble de ces modèles est réuni dans une illustration issue l‘article original et figure ci-contre.

De plus il est indiqué dans ce travail que la Torsine et son activateur la protéine LULL1 sont requises pour une croissance efficace du virus de l’ Herpès Simplex 1. Pour autant une clarification est apportée par cette étude sur le processus d’accès de la Torsine A à la membrane nucléaire interne et sur son activité et la façon dont elle est régulée au sein du  réticulum endoplasmique. Une illustration directement issue de e travail permet de présenter la présence des ilôts de Torsines et progressivement la mise en place des associations hexamèriques avec des partenaires comme cela est retranscrit d’après l’article en référence.

En 2016, cette étude reprend la fonction ATPase de la Torsine en mettant en lumière les perspectives structurelles et perspectives fonctionnelles de son action selon une  dissection précise de la fonction entre  Torsine et ses cofacteurs au sein de l’enveloppe nucléaire. Puis,  les structures de la Torsine A et de son mutant révèlent les bases moléculaires de la dystonie primaire, avec l’impact que cela induit vis-à-vis de ses partenaires TOR1AIPs. Un schéma indique la représentation spatiale d’un tel complexe  entre Torsine-A et TOR1AIP2 par exemple, ainsi que l’allure générale de l’oligomérisation entre les 2 entités avec la formation de facto de 2 types d »interfaces, l’une catalytique  avec l’ ATP en son sein et l’autre non-catalytique, comme cela est présentée ci-contre.

Un inhibiteur spécifique d’une protéase ciblant les cystéines, la  5-Nitroisatine (alternativement la NEM)  permet de mettre en évidence un clivage entre les résidus 49 t 50 de la séquence de la Torsine A qui va en réponse à un stress conduire à une entité plus courte de 49 résidus tandis que la protéine native est de  37 kDa. Un schéma permet sur le portrait robot d la Torsine A de  bien identifier le site de coupure déduit d’une analyse de séquençage  via la méthode de Edman, comme cela est présenté ci-contre.

Chez la Drosophile prise comme modèle animal des expériences portent sur la Torsine une protéine susceptible de réguler le contrôle du moteur et la sensibilité au Stress en  formant un complexe avec des protéines en relation avec le retard Mental dit lié au chromosome

X-fragile. Un article de synthèse met à jour le rôle de la Torsine dans le métabolisme lipidique.et cela fait suite à une étude originale menée à bien sur l’induction de la Torsine A qui induit l’expansion de la membrane nucléaire avec une augmentation des niveaux de lipides associés à la membrane interne nucléaire ce qui indique clairement une relation avec le métabolisme lipidique.

Torsine et pathologies

En 1998, c’est le rôle du gène DYT1 qui est mis en avant comme responsable de Dystonie secondaire Dès 1999 chez une famille d’origine russe, c’est une délétion d’environ 3 bp qui est lors détectée dans le gène DYT1. Puis la même année chez une famille française c’est une mutation au niveau du gène DYT1 qui est corrélée avec une  dystonie idiopathique de torsion

En 2000 au Japon, une étude parle de considérations pathophysiologiques à mettre en relation avec le gène DYT1 et la Dystonie

Puis des images en microscopie optique avec une détection en fluorescence d’anticorps spécifiques et des images de microscopie électronique montrent une relation entre la présence d’un mutant de la Torsine A en relation avec des inclusions présentes dans des cellules neurales en culture. Il est alors également identifié une accumulation de Torsine A dans des corps dits de Lewis avec une corrélation possible pour un syndrome sporadique de Parkinson.

En 2001, les observations précédentes se trouvent confortées par la découverte d’u ne nouvelle mutation dans le gène TOR1A (DYT1) dans la dystonie et le polymorphisme à début précoce atypique dans la dystonie et le parkinsonisme à début précoce.Puis c’est alors désigné sous le sigle DYT13, un nouveau locus de la dystonie de torsion primaire, qui se trouve localisé sur le locus du  chromosome 1p36.13–36.32 chez une famille italienne avec début de tête crânienne ou cervicale.

Une revue fait alors  un bilan su les critères de diagnostiques à retenir pour identifier  une dystonie chez les familles DYT1, ceci sous forme de plusieurs tableaux récapitulatifs.

En 2003, c’est une étude qui fait un bilan autour de la Torsine de type A et la neuropathologie que l’on va associée à une  dystonie généralisée avec comme début précoce une délétion du triplet GAG.

En 2004, une biogenèse péri nucléaire des inclusions de Torsine-A  mutante dans des cellules cultivées infectées par des vecteurs modifiés de type Herpes et analysée dans une étude originale.

En 2005, dans ce travail basé sur un population échantillon de cas de dystonie, il est démontré une association avec la protéine nommée Torsine avec le cas d’un haplotype et d’ une dystonie idiopathique sporadique.

En 2009, il s’agit d’un rapport sur la  mutation DeltaFY dans la séquence de la Torsine humaine de type A qui va  induire une incapacité locomotrice et des structures synaptiques aberrantes chez la Drosophile.

En 2010, l’expression tissulaire relative à la forme homologue dite de Torsine B est en corrélation avec l’importance spécifique neuronale de la Torsine A associée à la dystonie DYT1. L’inhibition de l’expression de la Torsine A de type sauvage inhibée par l’ARN augmente l’apoptose causée par le stress oxydatif dans les cellules en culture. Un mécanisme moléculaire qui sous-tend le défaut spécifique du neural chez les souris mutantes pour la Torsine de type A.

En 2015, la Torsine humaine mutante, responsable d’une dystonie avec un début précoce, supprime principalement l’expression de la protéine désignée sous le sigle GTPCH, en corrélation avec les niveaux de dopamine et la locomotion chez l’animal modèle Drosophila melanogaster. La version de Torsine A de forme  humaine se révèle pathogène chez la Drosophile car elle active la réponse des protéines  (HTorDE) qui ne sont pas avec une conformation finale normale mais sont dépliées ce qui va augmenter la susceptibilité au stress oxydatif. (Un ensemble d’illustration en fin de l’article en référence résume la situation  = Fig 8).

En2016, il semble dans ce travail que ‘on observe un manque d’association entre les mutations TOR1A et THAP1 en relation avec la dystonie focale primaire sporadique à début précoce chez l’adulte dans une population chinoise. Cette année-là, un bilan de mise à jour fait état de nombreuses mutations sur la séquence de la Torsine ceci en relation avec une dystonie à début précoce.

Avancées Depuis début 2017

Il est alors posé la question d savoir si les défauts membranaires et une certaine redondance génétique: existaient vraiment pour ce qui concerne la dystonie DYT1. Ainsi pour rendre visible l’ensemble des mutations sur la séquence de la Torsine A ,  une compilation propose de résumer la situation avec un schéma général du portrait-robot qui reprends chacune d’elles,  comme cela est présenté dans la représentation ci-contre.

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur Les Torsines il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     Les Torsines avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : TORSIN 1A; TOR1A

Pathologies associées: DYSTONIA 1, TORSION, AUTOSOMAL DOMINANT; DYT1

Protéine : TORSIN 1B; TOR1B

Pathologies associées: Pas disponible en 2017