TOR1AIP1

INTRODUCTION

Isolé à partir de la membrane interne du noyau un nouveau type de protéine  est d’abord identifié en 1995 sous le sigle de LAP1C (Lamina-Associated Protein polypeptide 1C) et son ADNc est alors cloné.  Elle possède un court segment transmembranaire et déjà un schéma propose sa distribution au niveau des membranes nucléaires.

(Notons  cependant que déjà en 1996  existe une confusion possible avec la protéine possédant le sigle LAP (=Latency-associated promoter 1 (LAP1) de l’herpès.)


En 1997, il s’agit d’études portant sur les formes LAP1 et LAP2 , versions appartenant à la famille des « Lamina-Associated Protein polypeptide » comme étant bien situées à la membrane interne de l’enveloppe nucléaire.  Ces analyses confirment les études de 1995. C’est protéines représentent une classe de  protéines membranaires de type II et sont à considérer comme un constituant majeur de l’enveloppe nucléaire de mammifère avec une relation préférentielle pour former un complexe avec les lamines de type B. On va ainsi les retrouver au sein de la membrane du Réticulum Endoplasmique au cours du stade de la mitose cellulaire  Par ailleurs le polypeptide associé à Lamina 2 (LAP2) est également une autre  protéine membranaire intégrale de la membrane nucléaire interne qui se lie à la fois à la lamine de type B mais aussi à la chromatine et semble jouer  un rôle putatif dans l’organisation de l’enveloppe nucléaire (NE).

 

Puis en  2000-2001 il apparaît évident que l’acronyme LAP est particulièrement inapproprié pour désigner ces protéines comme l’indiquent  plusieurs notes.

Aussi les termes de LAP1 et de même pour la protéine  LULL1 découverte plus tard  (Lumenal domain-like LAP1)  on va parler maintenant de ces protéines en faisant  référence à des premiers  travaux sur  la Torsine  et indiquer ces protéines  sous le terme de « Torsin1A-interacting  protein 1 » dont le sigle est alors TOR1AIP1 avec la forme TOR1AIP2.

 

La protéine TOR1AIP1

On trouvera des données de séquences sur les 2 protéines TOR1AIP1/2 dans le tableau des séquences inclus ci-contre avec pour plus de détails les liens SwissProt suivant : Q5JTV8 ; Q8NFQ8.

En effet en 2005, une nouvelle protéine réside également au niveau du Réticulum Endoplasmique et se trouve homologue à une protéine dite Torsine-1A et un schéma général permet avec les données de séquences acquises de dresser un portrait –robot comparatif de ces 2 protéines. Ainsi il est démontré en 2005 que la protéine LULL1 est une protéine résidante du Réticulum Endoplasmique qui possède une forte homologie avec la protéine  LAP1.

Le pourcentage d’identité entre les séquences d’acides aminés nucléoplasmique  (pour la protéine LAP1), et cytoplasmique (pour la protéine LULL1) sont indiquées sur ce schéma comparatif, ainsi que pour les portions transmembranaires et lumenales pour ce qui concerne les versions humaines des protéines  LULL1 et LAP1.

Distribution structure e fonctions des TOR1AIP1/2

À partir  de 2010, une meilleure connaissance des protéines TOR1AIP1/2 permet de définir un motif sensoriel redox unique II dans la séquence de la Torsine A qui va jouer un rôle critique dans la liaison entre la membrane nucléotidique et divers partenaires. En effet, dans cet article il est défini en fonction du statut redox, qu’un mutant de la Torsine A (et sa fonction d’hydrolyse de l’ ATP)  est susceptible de diminuer l’interaction avec aussi bien  (LAP1) que  (LULL1). Voir dans l’article original l’impact de la substitution de résidu cystéine appartenant à la Torsine A sur ces interactions.
En 2013 un supplément d’informations  porte  sur la fonction ATPase de la Torsine A et sa régulation par les protéines TOR1AIP1/2. Ainsi la distribution des protéines TOR1AIP1/2 est présenté comme ancrée dans la membrane interne nucléaire et/ou du réticulum endoplasmique avec une association potentielle  pour les formes de Torsine A.

Puis en 2014, une nouvelle étude apporte des détails sur le mécanisme de l’activation de la Torsine ATPase. Dans ce travail un schéma spatial des séquences correspondantes aux protéines TOR1AIP1/2 est représenté comparativement dans l’illustration issue de cette étude et présenté ci-contre.

De plus  pour une potentielle association entre Torsine A/B et les différentes formes de  protéines TOR1AIPs figure dans la même étude une distribution particulière de ces entités avec un contact proche de la membrane dont le détail es présenté dans l’article orignal mais dont l’illustration est retranscrite ci-contre.

Enfin la même année un travail rapporte une nouvelle notion sur l‘arrêt de la  Torsine ATPase qui permet de remodeler le réticulum endoplasmique. On aura par ailleurs de meilleurs notions sur les  interactions protéines et fonctions sélectives des tissus, en rapport avec la forme propre du polypeptide associé à Lamina 1 (=TOR1AIP1). Puis ce sera l‘identification d’une nouvelle isoforme  de la LAP1 humaine qui est régulée par la phosphorylation protéique.

En 2015, la relation de la Torsine A à la membrane nucléaire interne est rapporté en détail et est régulé dans le réticulum endoplasmique comme cela est présenté dans le travail ici en référence.En fait avec l’étude suivante résume en détail les fonctions biologiques potentielles de l’assemblage Torsine/ cofacteur. On trouve en particulier le schéma de la relation Torsine A et soit TOR1AIP1 soit TOR1AIP2  selon 3 modèles distincts. Un premier modèle dit de fission de membrane nucléaire via la TOR1AIP1,  avec un désassemblage et un  recyclage suivants des oligomères de TOR1AIP1 par l’activité ATPase de la Torsine. Un second modèle pour l’implication de la  Torsine dans la signalisation transmembranaire avec une médiation par TOR1AIP2  entre ER et cytoplasme ou ER et  nucléoplasme TOR1AIP1. Le troisième modèle avec fixation à la membrane cytoplasmique du domaine nucléaire de TOR1AIP2 qui est dissocié alors par l’activité ATPase de la Torsine. L’ensemble de ces modèles est réuni dans une illustration issue l‘article original et figure ci-contre.
En 2016, cette étude reprends la fonction ATPase de la Torsine en mettant en lumière les perspectives structurelles et perspectives fonctionnelles de son action selon une  dissection précise de la fonction entre  Torsine et ses cofacteurs au sein de l’enveloppe nucléaire. Ce travail indique sous la forme d’un bilan l’ensemble des données sur l’ interactome et ses caractéristiques fonctionnelles relatives à la protéine LAP1 = TOR1AIP1.

Parmi toutes ces possibilités  pour des interactions entre TOR1AIP1 et des partenaires variés, 36 ont été vérifiées chez l’homme (cercles gris); un seul chez la souris et le rat (cercle bleu); un seul chez le rat (cercle vert); et trois avec des protéines virales (rose pour HIV-1, rouge pour HRSVA et orange pour HHV-4).  L’ensemble de ces interactions figure dans l’illustration présentée ci-contre avec la TOR1AIP1 au centre. Construction de cet interactome pour la protéine TOR1AIP1 en utilisant le logiciel Cytoscape 3.2.1

Pathologie associée à la protéine TOR1AIP1

Dès l’année 2005, c’est une étude sur le Dystonie de type 1 (DYT1) qui met en évidence que la protéine TOR1AIP2 présente une activité qui est altérée pour un ciblage de la Torsine A à l’enveloppe nucléaire. Ainsi la même année la perte de la protéine TOR1AP2 est associée avec une rupture d l’enveloppe nucléaire due à une perturbation de la Torsine A. Un modèle est alors proposé pour tenter d’expliquer la déstabilisation du complexe dit LINC (LInker of the Nucleoplasm and Cytoskeleton) avec participation de la Nesprine-3. L’illustration est présentée ci-contre en accord avec le précédent travail en référence.

En 2009, c’est l’interaction de la Torsine A avec ses principaux partenaires de liaison est altérée par la délétion DeltaGAG associée à une  dystonie.

En 2014, des mutations hétérogènes dans la séquence de la Torsine A altèrent une interaction avec la  protéine 1 (TOR1AIP1) ont été précédemment rapportés chez deux familles: une famille turque consanguine avec un profil LGMD, une cardiomyopathie dilatée légère, une maladie pulmonaire restrictive et une autre famille consanguine marocaine avec de sévères symptômes de Dystonie, une  atrophie cérébelleuse et une cardiomyopathie.
Puis c’est une Dystonie sévère, avec atrophie cérébelleuse et cardiomyopathie qui semble probablement causée par une mutation missense dans la protéine TOR1AIP1. . La mutation c.1448 A>C provoque une altération induisant un changement non conservatif de  (p E 482 A).

En 2015, une étude confirme  que l’activateur de la Torsine A qu’est la protéineTOR1AIP2, se trouve être nécessaire pour une croissance efficace du virus de l’ herpès. Puis il y aura détection de mutations génétiques qui renforcent l’association fonctionnelle de TOR1AP1  avec la dystonie DYT1 et la dystrophie musculaire des ceintures.

En 2016, les structures de la Torsine A et de son mutant révèlent les bases moléculaires de la dystonie primaire, avec l’impact que cela induit vis-à-vis de ses partenaires TOR1AIPs. Un schéma indique la représentation spatiale d’un tel complexe  entre Torsine-A et TOR1AIP2 par exemple, ainsi que l’allure générale de l’oligomérisation entre les 2 entités avec la formation de facto de 2 types d »interfaces, l’une catalytique  avec l’ ATP en son sein et l’autre non-catalytique, comme cela est présentée ci-contre.

En ce début d’année 2016, il  va être mis en évidence l’implication de la protéine TOR1AIP1 comme cause d’insuffisance cardiaque et de dystrophie musculaire des  ceintures de type  récessive  (LGMD2).

Avancées depuis début 2017

Cette année-là, en 2017, on va ainsi définir un nouveau type de Dystrophie musculaire avec comme acteur central la protéine TOR1AIP1 avec comme sigle LGMD 2Y .Par ailleurs une nouvelle mutation sur la séquence de la protéine TOR1AIP1  (forme dite LAP1B) avec une forme de dystrophie musculaire ce qui à partir de cette date va représenter un nouveau gène lié aux envelopathies nucléaires. La mutation  c.186delG qui induit un déplacement du cadre e lecture en provoquant  un codon d’arrêt prématuré (p.E62fsTer25). Ainsi pour compléter ces proches sur la séquence primaire de a protéine TOR1AIP1 sont portée les différentes mutations actuellement connues.

 

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La TOR1AIP1 il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     La TOR1AIP1 avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : TORSIN A-INTERACTING PROTEIN 1; TOR1AIP1
Pathologies associées:
MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2Y; LGMD2Y

Protéine : TORSIN A-INTERACTING PROTEIN 2; TOR1AIP2

Pathologies associées: Pas disponible en 2017