Téléthonine

INTRODUCTION

Ce n’est qu’en1997 des chercheurs qui réalisaient une recherche systématique sur le muscle et dont les fond étaient entièrement couvert par l’argent du Téléthon découvraient une petite protéine de  167 résidus que l’on baptisa donc de ce fait  la Téléthonine .

La Téléthonine

tableu des séquences de la TéléthonineSelon ce travail l’importance de la Téléthonine fut dans un premier  la comparaison entre les séquences  de la Téléthonine découverte par la suite chez l’homme et chez le porc . Les données de séquences concernant la Téléthonine sont résumées dans le tableau ci-dessous, avec pour abréviation TCAP (=Titin Cap Protein). Un lien SwissProt permet d’obtenir de plus ample détails : O15273.

Séquence primaire de la Téléthonine humaineRapidement la séquence primaire de la Téléthonine sera connue comme cela est présenté sur l’illustration présentée ci-contre. Si on y détecte selon quelques publications de petites variantes cette séquence courte ne contiendrait qu’un seul site potentiel de phosphorylation sur le résidu Sérine N°39.

On va alors déterminer en 2010 pour  la Téléthonine un portrait- robot qui présente plusieurs segments en hélice alpha et des portions en feuillet bêta. Dans le détail on a : Pour cette petite séquence des repliements particuliers Portrait-robot de la Téléthoninedont le schéma illustré ci-contre montre un arrangement qui correspond d’abord dans la partie N-terminale (les 60 premiers résidus) à des alpha-hélices formant des épingles à cheveux disposées symétriquement sur la droite (boucle CD) et la gauche (bouche AB) par rapport à l’axe central de la molécule. Puis la structure se poursuit par un ensemble C-terminal composé de 3 nouvelles boucles d’hélice alpha empilées en accordéon pour se terminer par une suite de résidus non-structurés. Une illustration présentée ci-contre donne une représentation de cette séquence bien définie sur les 90 premiers résidus

Les Partenaires de la Téléthonine

La Téléthonine avec ses diverses structures hélicoïdales et leurs repliements respectifs possède un  rôle totalement différent pour ses 2 extrémités N- et C-terminales . Parmi les partenaires de la Téléthonine l la plus importante fut d’abord la Titine (voir fiche correspondante)  comme étant la première découverte. En effet, il existe deux domaines dit Ig-like (Ig-like domain ; codifié Z1 et Z2) de la Titine qui vont entrer en interaction avec chaque épingle à cheveux de la Téléthonine. On aura donc grâce à la structure de la Téléthonine possibilité d’un accrochage de  2 molécules de Titine sur 1 molécule de Téléthonine . ·

localisation sur la séquence de la Téléthonine des zones d'interaction avec divers partenairesUne association particulière entre la  Téléthonine et la protéine MLP (voir fiche correspondante). Puis une association entre la protéine codant pour la  sous-unité bêta du canal K+ dite minK et la Téléthonine . Enfin également une  association de la Téléthonine impliquant les Myozénines et plus particulièrement la MYOZ1 et/ou la MYOZ3. On va trouver une illustration de la structure linéaire de la Téléthonine que l’on présente ci-dessous localisant les diverses zones d’interaction pour  les partenaires principaux cités au-dessus en référence avec l’article indiqué.  Le schéma présenté ci-contre compile toutes les informations les plus récentes.

Rôle de la Téléthonine

Arrangement palinfromique entre Téléthonine et TitineUne propriété importante de la Téléthonine est d’être impliquée dans le  développement et la régulation de l’assemblage des protéines du sarcomère . A ce titre il y a bien sur le complexe Titine-Téléthonine qui constitue un  lien super stable au niveau de la ligne-Z du sarcomère. Ainsi il existe une importance majeure de la partie  N-terminale comme la séquence de la Téléthonine impliquée dans la cohésion des Titines entre elles.

flexibilité de la Téléthonine libreMais de plus une étude sur la flexibilité interne de la Téléthonine libre montre que la structure de cette protéine est loin d’être totalement figée si aucun partenaire n’est en contact avec elle. Ceci est le résultat des données indiquées dans le travail en référence et le schéma récapitulatif présenté ci-contre résume les changement de conformations observés au sein d’une seule Téléthonine.

Environnement protéique de la Téléthonine au niveau de la ligne ZLa technique du  FRET , transfert d’énergie de résonance de fluorescence , (« Fluorescence Resonance Energy Transfer ») ; permet d’illustrer et de suivre les changements qui permettent une bonne organisation de  la myofibriogénèse autour de la ligne-Z pour ce qui concerne la Téléthonine par exemple. Un schéma plus large intègre la Téléthonine dans le réseau des protéines de la ligne –Z comme présenté ci-dessous.

Assemblage dimérique des complexe Téléthonine-TitinesMais il va également être observé la possibilité de la formation d’ensemble dimérique comprenant deux fois les complexes réalisés par la Téléthonine prise en sandwich entre 2 structures Z1-Z2 apparentant à des Titines A et B. Une telles formations est illustrée dans le schéma présenté ci-contre et directement issue de l’article en référence.

 

Pathologies associées à des défauts de la Téléthonine

 

En réalisant le  mutant dépourvu de la Téléthonine on obtient un animal (le poisson Zèbre) où il y a rupture du lien entre la membrane et le sarcomère mais pas de désorganisation du sarcomère lui-même Rapidement la Téléthonine (Tcap) fut associée avec  des défauts cardiaques .

On va ainsi associer défauts au niveau de la Téléthonine et des maladies comme l’Hypertrophie cardiaque familiale ( CMH = cardiomyopathy familial hypertrophic), ou les pathologies cardiaques référencées comme  FHC ou  CHM , mais finalement  les mutations furent localisées sur d’autres protéines .

Un bilan  des gènes impliqués dans la ligne-Z et responsables de cardiomyopathies est consultable dans la revue indiquée. Les mutations détectées spécifiquement sur la Téléthonine se traduisent en fait par une Pathologie maintenant bien identifiée cliniquement comme une Dystrophie des Ceintures de type LGMD 2G .

Un répertoire des séquences mutées au niveau de la Téléthonine, mais également au niveau des composants majeurs de la ligne-Z est  disponible dans l’article en référence, pour ce qui concerne l’ensemble des Cardiomyopathies idiopathiques dilatées.

Comme indiqué dans le chapitre (les filaments) on a défini sous le terme : « Le filament du 3ème type » dont la colonne vertébrale est la Titine , toutes les protéines que l’on y trouve et on parle alors  des pathologies associées au filament du 3ème type , ou plus généralement des  pathologies associées au disque-Z .

Mutations détectées sur la séquence primaire de la TéléthonineD’autre part un travail démontre dans le muscle lisse, qu’une mutation sur la séquence de la Téléthonine semble altérer la  bonne fonctionnalité de la protéine Nav1.5 , (une protéine impliquée  dans le canal Sodium = Sodium channel protein type V subunit alpha). Enfin on peut consulter un site français qui résume les questions et donne des réponses pour encore mieux comprendre avec d’autres détails la myopathie des ceintures résultant d’un déficit en Téléthonine.  Une compilation de l’ensemble des mutations détectée au sein de la Téléthonine a été réalisée sur la séquence primaire de la Téléthonine humaine et le schéma récapitulatif est présenté ci-contre.

Avancées depuis 2013

Un rôle critique est attribué à la Téléthonine au niveau cardiaque. En particulier le travail ici en référence fait mention chez les  mammifères  d’une relation Structure/Fonction pour ce qui concerne plus particulièrement la régulation des Tubules-T dans le cœur. Un bilan fait état d’une relative variabilité dans le phénotype des patients atteints par une pathologie de type “Limb Girdle Muscular Dystrophy type 2 G (LGMD2G).

Une base de données,  sur l’ interactome musculaire chez l’homme , indique de manière  centrée sur les protéines impliquées dans les dystrophies musculaires en relation avec les pathologies  LGMDs est maintenant disponible depuis 2013. Dans  les myocytes cardiaques, il est découvert une phospho-régulation de la Titine en rapport avec son association pour réaliser un complexe avec la Téléthonine. Cette phosphorylation concerne plus précisément les résidus Sérine de la Téléthonine en position 157 et 161 indiqué sur la séquence primaire de la Téléthonine.

Dans ce travail original il est déterminé la  caractérisation moléculaire, et la régulation de la transcription du gène codant pour la Téléthonine chez le Porc. Ces  résultats fournissent des informations utiles pour mieux définir l’exacte  fonction de la TCAP dans les muscles squelettiques chez le porc. Les Bases génétiques des dystrophies des ceintures: sont mise à jour 2014 dans ce rapport complet sur cette pathologie.

En 2014, comme indiqué dans le schéma sur les mutations,  2 nouveaux  résidus mutés sont identifiés sur cette protéine chez des individus atteints de LGMD2G. La régulation circadienne du sarcomère myocardique par le complexe entre la  Titine et la Téléthonine peut être analysée via des- données bio-informatiques en libre accès. Le détail sur les outils et le principe est illustré par des tableaux et un diagramme modèle ce qui est consultable dans l’article en référence. La pathologie LGMD2G observée chez un patient avec la mutation R53X se révèle porteur  d’une unité  motrice altérée au niveau des connexions nerveuses et  dans ce travail une imagerie musculaire nouvelle est présentée supportant la conclusion apportée par cette étude.

En 2015, on découvre que, bien que tronquée par une mutation dans le N-terminal (R76C) la résultante fait que cette Téléthonine courte est  retrouvée exprimée chez un patient avec une dystrophie des ceintures musculaires 2G.On détecte un fragment de 10 kDa correspondant à cette courte version de Téléthonine dans les muscle de ce patient.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur la Téléthonine il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      La Téléthonine avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : TITIN-CAP; TCAP ;
Pathologies associées: CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 25; CMH25 : MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2G; LGMD2G