Syntrophines (Gamma)

INTRODUCTION

Un ensemble de protéines avec un Pm d’environ 58 kDa furent définies comme des partenaires compagnons associés à la Dystrophine et leur nom de baptême fut dérivé du grec sous le terme de Syntrophine. De nouvelles protéines  furent identifiées simultanément sous les formes Gamma 1 et Gamma-2.

Les Syntrophines Gamma

Séquences des Syntrophines GammaLe tableau ci-dessous résume les informations de séquence sur la forme Gamma1-Syntrophine et :ou Gamma2-Syntrophineavec un lien SwissProt pour plus de détails: Q9NSN8 ; Q9NY99. On parlera alors des Gamma de la Syntrophine avec comme gène  SNTG et parfois des Syntrophines2 qui sera le terme consacré pour plus spécifiquement les Syntrophines Gamma.

Portrait robot des Syntrophines GammaTout d’abord grâce aux comparaisons avec des séquences connues on a établi le portrait-robot des formes Gamma1 et Gamma2 Syntrophines avec l’identification de plusieurs domaines ou motifs comme indiqué dans le schéma présenté ci-contre. . On y retrouve  de manière bien identifiable le domaine unique SU mais aussi un domaine PDZ organisé spécifiquement avec les domaines PH trouvés sur les autres formes de Syntrophines et l’ensemble ressemble alors à l’organisation trouvée parmi les Syntrophines Alpha et Bêta. Toutes ces  indications de séquences figurent en termes de position des résidus concernés pour chaque domaine. Dans le schéma présenté ci-contre.

Dans un tout récent travail, la Syntrophine-2 (équivalent des formes Gamma-1 et Gamma-2 Syntrophines chez les mammifères) est décrite comme nécessaire au bon développement de l’œil chez la drosophile. On y trouve en particulier l’alignement de toutes les séquences de Syntrophines pour comparaison de leurs séquences respectivement avec la séquence trouvée chez la Drosophile. De plus, ces 2 types de Syntrophines sont analysées chez le modèle Drosophile avec une importance particulière pour la locomotion et la mise en place morphologique des synapses.  Pour la distribution respective de cette forme de Syntrophines de type Gamma voir la fiche générale sur les Syntrophines et l’illustration sur la présence selon les tissus musculaires et nerveux, ou consulter directement le lien suivant pour connaitre le type de complexe des glycoprotéines associées à la dystrophine (DGC) selon le tissu considéré.

La Syntrophine Gamma1

Relation syntrophine Gamma 1 et DGK zêta à la membraneCette forme Gamma 1 est  une forme de Syntrophine que l’on rencontre uniquement dans le cerveau. Une association existe plus particulièrement pour la gamma1 Syntrophine avec la  diacylglycerol kinase-zêta impliquant une régulation de cette ’interaction via  une phosphorylation dépendante. En fait il y a participation de la Syntrophine Bêta1 pour un ancrage membranaire de la DGK-zéta et une déphosphorylation du complexe entraîne une dissociation de la membrane, (voir détails dans l’article en référence).

En particulier au cours de la fusion des myoblastes il existe des changement morphologiques et une régulation spatiale de la kinase zêta du  diacylglycerol ce qui va entraîner de nouvelle relation avec la Syntrophine via la protéine Rac1.

En 2010 il apparaît de nouvelles données qui démontrent que  la Syntrophine Gamma1 participe à la translocation de l’ Énolase Gamma vers la membrane plasmique, ce qui représente une condition préalable pour son activité neurotrophique. En perturbant cette distribution subcellulaire, les implications sur la fonction de la Syntrophine Gamma1 sont abordées en détails dans ce travail (Voir les données figurant dans l’article indiqué).

Relation Syntrophine Gamma1 et pathologie

Altération du locus du gène codant pour la Syntrophine Gamma 1C’est en 2004 qu’il apparaît que  la gamma 1 Syntrophine est suspectée comme le produit du gène candidat responsable des pathologies connues sous le terme anglais Idiopathic Scoliosis (IS). En effet cette étude analyse plusieurs cas et parmi ceux-ci une délétion située au niveau de l’exon 10 du locus codant pour la Syntrophine Gamma1 présente une absence d’une zone de 6 bp en corrélation avec la pathologie IS. Un schéma récapitulatif issu de cette étude donne la distribution des différents exons du locus codant pour la Syntrophine Gamma1 et défini clairement la zone de la cassure qui existe au niveau de l’exon 10 comme cela est présenté ci-contre.

 

La Syntrophine Gamma2

Après la découverte, en l’année 2000, de l’existence des  2 Syntrophines Gamma  qui fut rapportée dans un même travail de recherche, il fut rapidement évident que des propriétés spécifiques étaient à associer à chaque isoforme. Il est alors progressivement démontré que ces dernières sont  fonctionnellement distinctes des formes alpha et bêta déjà décrites dans les fiches présentées respectivement sur le site.

Principaux variants de la forme de Syntrophine Gamma 2La  forme Gamma2 est une Syntrophine particulièrement bien exprimée dans le cerveau humain mais également à un degré moindre dans les autres tissus. Son association avec le  canal sodique (SCN5A) implique le motif PDZ. Pour cette étude diverses constructions de la forme de Syntrophine Gamma2 furent programmées, et de plus un répertoire permet de faire le bilan des divers variants trouvés pour cette forme de Syntrophine et un schéma récapitulatif permet de montrer les différences selon le type de protéine obtenue en fonction des exons codant présent pour cette protéine comme cela est présenté ci-contre

Il existe par ailleurs dès 2007,   une interaction avec les  Neuroligines 3 et 4X qui est décrite comme affectée dans les cas de mutations trouvées dans les cas d’autisme.

Notons cependant en 2013 une altération au niveau du gène codant pour la Syntrophine Gamma 2 qui  concerne une duplication d’environ 250+235 kb au niveau du locus 2p25.3, en rapport avec une étude sur des patients appartenant à  huit familles différentes dont  plusieurs membres étaient touchés de schizophrénie.

Ajoutons qu’en 2016,  la pathologie de type LGMD- 2Cest traitée efficacement chez la souris au moyen d’un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate  le FTY720.  Ce médicament, également connu comme le Fingolimod,  permet notamment de traiter la sclérose en plaques. Un protocole  thérapeutique et un schéma récapitulatif pour la potentielle action du FTY720 à différents niveaux du développement musculaire sont proposés dans ce travail.

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur les formes Gamma de la  Syntrophine il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      Chaque isoforme Gamma de la Syntrophineavec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine :SYNTROPHIN, GAMMA-1; SNTG1

Pathologies associées:Pas de mutation décrite à ce jour (2016). 

**voir  Le traffic cellulaire en rapport avec la Gamma1 Syntrophine

Protéine :SYNTROPHIN, GAMMA-2; SNTG2

Pathologies associées:Pas de mutation décrite à ce jour (2016). 

******** voir Une revue récente  sur les Syntrophines