Sarcoglycanes (famille)

INTRODUCTION

Les Sarcoglycanes sont des glycoprotéines qui comme le nom l’indique se trouvent situées au sein du Sarcolemme. Ces protéines actuellement identifiées au nombre de 6 protéines de la même famille mais codées par des gènes différents font partie intégrante du complexe des protéines associées à la Dystrophine.

Les quelques lignes qui suivent retrace un rapide historique sur la Découverte consécutive à celle de la Dystrophine et qui va constituer ce que l’on appelle maintenant le complexe des protéines associées à la Dystrophine et qui résident principalement dans la membrane musculaire

Suite aux  travaux pionniers du groupe de Campbell. Il fut identifié des protéines d’abord classées de  A0 à A5, codification selon le poids moléculaire apparent des protéines isolées dans un ordre de tille décroissant la plus lourde était A0.
Rapidement le groupe des protéines associées à la Dystrophine est apparu hétérogène et les interactions qui les lient entre elles, aux Dystroglycanes et à la Dystrophine sont encore à explorer. Un traitement par le n-octyl-beta-D-glucoside permet une séparation des glycoprotéines associées.

Ainsi si dans un premier temps seul les poids moléculaires apparents permettait de distingues ces protéines , mis à part le fait de leurs associations dans un complexe macromoléculaire avec la Dystrophine et le fait de leurs identités en tant que glycoprotéines, la découverte de leur localisation au sein du sarcolemme a fait que leur identité dériva de ces 2 dernières propriétés et ce fut le nom de Sarcoglycanes qui est choisi désormais pour les identifier.

Tout d’abord parmi les Sarcoglycanes, on identifia 3 puis 4 protéines distinctes par leur poids moléculaire et on avait alors l’image des trois mousquetaires pour raconter leur histoire. Mais progressivement la famille s’est élargie et en 2009 on en  compte 6 qui furent baptisées en les codifiant par les premières lettres de l’alphabet grec respectivement, (l’alphabet français ayant déjà été utilisé comme on va le voir ci-dessous). Mais ce ne fut pas le cas au début.

En effet on parla dans un premier temps de protéines glycosylées qui étaient associées à la Dystrophine. Ces dernières furent codifiées  DAGs (Dystrophin Associated Glycoprotein) en les différenciant avec une indication de leurs poids moléculaire respectifs, puis en les distinguant du fait de leurs localisation membranaire.

Par ailleurs, pource qui va concerner les Sarcoglycanes on va associer la classification des dystrophies musculaires cliniquement bien référencées sous le terme de dystrophies des ceintures ( LGMD  =Limb Girdle Muscular Dystrophy), une terminologie spécifique fut appliquée avec un classement en type 1 = dominante et en type 2 = récessive. Puis progressivement au fur et à mesure des découvertes cette classification se compléta par une codification progressive avec les lettres de l’alphabet français, A, B, C, …. Alors progrssivement les Sarcoglycanes vont très rapidement se trouver clairement associées avec divers types de dystrophies LGMDs mais bien sûr sans correspondance entre l’information A, B, C, … et l’identité protéique relative à une déficience en Sarcoglycane alpha, bêta, gamma….. du fait de l’indépendance de ces deux codifications.

Un tableau récapitulatif résume les principales dystrophies musculaires des ceintures (LGMDs) de type 2 = autosomales récessives parmi lesquelles sont celles qui concernent les Sarcoglycanes. (Consulter la fiche : Les LGMD2s : Fiche récapitulative).

Ainsi dans la suite de cette présentation nous allons décrire chacune des  6 Sarcoglycanes selon leur codification admise et nous conclurons par des informations sur le type de complexe qu’elles réalisent selon le tissu d’origine. Pour cela une fiche spécifique pour chaque forme de Sarcoglycane sera créée avec les informations spécifiques mise à jour au fur et à mesure des récentes découvertes

Tableau des séquences des Sarcoglycanes chez l'hommeCes Sarcoglycanes sont toutes des glycoprotéines transmembranaires qui possèdent au moins 1 site de glycosylation. Dans le tableau suivant on trouvera également toutes les informations sur la séquence primaire de ces diverses protéines. On trouvera par ailleurs de plus amples détails sur chacune de ces Sarcoglycanes en consultant les liens SwissProt suivants : Q16586 ;  Q5U0N0 ;  Q13326 ;  Q92629 ;  O43556  ;  Q96LD1.

 

Ainsi dans le détail on va décrire en détail ces six Sarcoglycanes dans une fiche spécifique en suivant l’ordre alphabétique, cependant vont rester sur cette fiche les notions d’ordre général qui concernent l’ensemble de ces protéines qui forment un complexe cohérent à la membrane du muscle squelettique , lisse et cardiaque mais également dans d’autres tissus comme on va le voir dans la suite de cette présentation. Pour autant les aspects d’ordre général sur les Sarcoglycanes vont être répertoriés dans les quelques paragraphes suivants.

Plusieurs liens entre les Sarcoglycanes existent

D’une manière générale dans les muscles squelettique et cardiaque, le complexe majoritaire formant le complexe des Sarcoglycanes, est composé des formes : alpha-, bêta-, delta- et gamma-Sarcoglycanes. Dans le muscle lisse on va plutôt trouver le complexe composé des formes : epsilon, bêta, delta et zêta. Une association du complexe avec  la Filamine -2 a été démontrée comme un partenaire essentiel. Puis ce résultat fut affiné en impliquant plus particulièrement les entités  gamma- et delta-Sarcoglycanes tandis que la Calpaïne-3 clive la Filamine-2.

Prtenaires des SarcoglycanesAu sein du sarcolemme en dehors de l’association avec la Dystrophine, il a été mis en évidence une relation avec le système d’adhésion des Intégrines (voir article relatif) et le complexe entre les  Sarcoglycanes et l’ Intégrine  se co-localisent dans le même compartiment membranaire de la fibre musculaire. Progressivement les Sarcoglycanes seront détectés dans bien des tissus autres que les muscles. Par ailleurs, d’une part, une petite  protéine de 25 kDa , baptisée Sarcospane a été découverte comme un nouveau partenaire associé aux Sarcoglycanes (voir chapitre le Sarcospane), puis d’autre part plus récemment une  protéine de 16 kDa, la sous-unité c16 de la H+-ATPase vacuolaire   fut mise en évidence comme associée au Delta Sarcoglycane.

Pathologies associées

Déficit en Sarcoglycanes SarcoglycanopathieFinalement aujourd’hui on va parler plus généralement des pathologies associées comme la maladie de patients atteints   de  Sarcoglycanopathie  ce qui va concerner le cas des déficiences concernant les entités Alpha, Bêta, Gamma et Delta. Ainsi des systématiques de dépistage peuvent être envisagées dès 2006 en appliquant  la technique de la détection multiplexe (voir article correspondant). Le rôle précis de ce complexe est encore à définir dans les détails mais des associations au sein de la membrane de la fibre musculaire sont actuellement établies. On peut donc résumer la situation rencontrée chez des patients atteints de Sarcoglycanopathies en une illustration unique comme présentée ci-dessous.

De plus récents résultats de recherche obtenus en 2009, sur les influences pathogéniques rencontrées dans les dystrophies musculaires démontrent une fonction originale et nouvelle pour le complexe des Sarcoglycanes. Ils seraient impliqués dans le métabolisme de muscle squelettique en relation avec le glucose.

En 2011, deux  revues indiquent que les Sarcoglycanes d’une part sont impliqués dans les Sarcoglycanopathies Cas des formes Alpha, Bêta, Gamma et Delta) tandis que d’autre part qu’il existe une relation entre les mutations trouvées sur l’Epsilon-Sarcoglycane et le syndrome connu en anglais sous le sigle de « Myoclonus-dystonia », comme cela sera présenté en détail dans le chapitre consacré à cette protéine epsilon Sarcoglycane.

Des revues parues en 2011 donne une analyse des sarcoglycanopathies tant du point de vue histo-morphologique que du point de vue clinique, et des détails supplémentaire en consultant l’article intitulé simplement Sarcoglycanopathies. IL est alors indiqué que des mécanismes physiopathologiques distincts existent pour les  cardiomyopathies dans les cœurs dépourvus de Dystrophine et/ou du complexe des Sarcoglycane.

On pourra également consulter sur les différents liens associées un récapitulatif sur les informations concernant chaque forme de Sarcoglycane, mais également consulter quelques données cumulées sur les pathologies spécifiquement associées.

Protéine : SARCOGLYCAN, ALPHA; SGCA

Pathologies associées: MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2D; LGMD2D

Protéine : SARCOGLYCAN, BETA; SGCB

Pathologies associées: MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2E; LGMD2E

Protéine : SARCOGLYCAN, GAMMA; SGCG

Pathologies associées: MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2C; LGMD2C

Protéine :SARCOGLYCAN, DELTA; SGCD

Pathologies associées:CARDIOMYOPATHY, DILATED, 1L; CMD1L; MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2F; LGMD2F

Protéine : SARCOGLYCAN, EPSILON; SGCE

Pathologies associées: MYOCLONIC DYSTONIA

Protéine :  SARCOGLYCAN, ZETA; SGCZ

Pathologies associées: Pas de mutation décrite à ce jour (2015 ?).

Avancées depuis 2012

Le bilan de cette époque (Fin juin 2012) permet d’établir clairement le niveau d’expression des divers Sarcoglycanes au sein du Cortex Cérébral Humain. L’approche réalisée dans cette étude étant aussi bien immun histologique que Moléculaire. Par ailleurs une autre étude préliminaire inventorie le sous-complexe des Sarcoglycanes dans le cortex cérébral et deans les tissus cérébelleux chez le rat

La distribution des Sarcoglycanes présents dans le tissu mammaire normal est analyséé versus un tissu pathologique chez  l’homme et l’approche est aussi bien  une étude immunohistochimique que moléculaire. Puis en 2013, Il est rapporté que les taux  d’acide sialique sont nettement réduits (60-80%) dans les muscles déficient en Dystrophine chez la souris. Ainsi dans ce travail la teneur en acide sialique a été soigneusement évaluée comme pouvant être un indicateur sensible d’une lésion musculaire.  En particulier ce dosage à la surface de la fibre musculaire (relation avec les glycoprotéines transmembranaires) fut trouvé diminué en corrélation avec une absence de Sarcoglycanes.

Déficience en Sarcoglyanes et fatigue musculaireCe rapport indique une altération de la différenciation fonctionnelle des mésoangioblastes en particulier si l’on analyse des muscles de patients atteints de Sarcoglycanopathies. Une autre étude donne actuellement un bilan sous forme d’un rapport nommé « Interactome » dans un muscle squelettique humain et présente centrée plus particulièrement  sur les protéines impliquées dans les dystrophies musculaires dites des ceintures (LGMD),  l’identification du niveau d’expression des protéines musculaires : Le groupe des pathologies dites LGMD,  est un groupe de plus de 20 troubles neuromusculaires différents qui affectent principalement les muscles de la ceinture pelvienne et de l’épaule . Ainsi ce travail  contient de nombreuses nouvelles  informations relatives aux  Sarcoglycanopathies. En particulier il est mis en évidence que des interactions entre différents Sarcoglycanes et plusieurs partenaires qui peuvent être associées avec des lignes noires et en rapport avec les données présentées dans ce travail avec des lignes en rouge associant des pathologies de type LGMD avec d’autres déficiences protéiques.

Les zones du  Sarcospane en interaction avec divers Sarcoglycanes sont rapportées en détail dans la référence indiquée ici, et une illustration de la molécule de Sarcospane indique en couleur les régions concernées (voir fiche Sarcospane).

Puis en  2014, il existe une Base génétique pour les dystrophies des ceintures (= les LGMDs,) avec des données supplémentaire sur l’ensemble de ces pathologies musculaires dites  » The limb-girdle muscular dystrophies. » De plus, le complexe des Sarcoglycanes dans le tissu prostatique normal et pathologique humain: une étude immunohistochimique et RT-PCR.

En 2015, un exemple de dystrophie musculaire due à une carence en Sarcoglycanes a été rapporté chez une chienne Doberman. Puis le complexe des Sarcoglycanes  est relativement bien étudié au niveau du muscle  masséter et des muscles sternocléidomastoïdiens chez les  babouins, c’est principalement une étude immunohistochimique. Ce complexe des Sarcoglycanes est décrit comme  exprimé dans le système vasculaire cérébral et est spécifiquement régulé par des canaux Cx30aux niveaux des cellules  astrogliales. La fatigue musculaire, l’expression de la protéine  nNOS et un processus d’atrophie musculaire des fibres musculaires sont abordés en détail dans le cas de la myopathie des ceintures.

Perspectives de Thérapie

Durant l‘année 2009 une  revue sur les Sarcoglycanopathies et les perspectives de thérapie résume la situation. Un nouvel espoir existe alors en 2012 pour les patients atteints de Sarcoglycanopathies. Non seulement pour des mutations affectants  l’alpha-Sarcoglycane mais aussi pour l’ensemble des autres Sarcoglycanes, de récentes études démontrent que le traitement avec la  Kifunensine un inhibiteur de mannosidase I, permettrait semble-t-il une rétention au sein du sarcolemme des Sarcoglycanes.

Il est ensuite envisagé en 2012 un sauvetage des mutations endoplasmique concernant  les Sarcoglycanes semble possible par inhibition de contrôle de la qualité du réticulum qui est associée à des modifications structurelles minimales.

En 2014, de nouvelles données sont mises à jour sur la Dystrophie de Duchenne et en particulier les nouvelles perspectives de thérapies avec ce qui concerne les constructions variées disponibles (Voir larges illustrations)   et efficaces, et un résumé pour la distribution plus précise selon le compartiment cellulaire pour les Sarcoglycanes.

Avancées récentes

Les avancées spécifiques sur chaque forme de Sarcoglycane en particulier se trouve dans la fiche relative à l’entité en question tandis que ce chapitre répertorie les données plus générales concernant l’ensemble des Sarcoglycanes.

Arbre phylogénétique des SarcoglycensEn 2016, c’est une revue mise à jour qui concerne spécifiquement le complexe des Sarcoglycanes qui permet de mieux appréhender l’importance de ces protéines au sein de la membrane musculaire. En comparant la séquence primaire de chaque Sarcoglycane on a pu établir un arbre phylogénétique de ces diverses protéines et ainsi comme cela est relaté en détail dans l’article en référence, donner une illustration établissant plus clairement la relation évolutionnaire entre ces diverses protéines comme cela est présenté ci-contre.

En 2017, une imagerie en utilisant la technique de résonnance magnétique (MRI) permet d’étudier une large population souffrant de Sarcoglycanopathies. Les scans de 69 patients ont été examinés (38 LGMD2D, 18 LGMD2C, 12 LGMD2E et1 LGMD2F) de manière comparative. Un schéma commun a été trouvé dans tous les balayages analysés indépendamment du gène muté. Ainsi l’atteinte musculaire selon la technique de l’IRM est constante chez les patients atteints de pathologies de type LGMD2C-F ? Cela apparait comme utile si on doit distinguer les sarcoglycanopathies des autres LGMD ou par rapport à des dystrophies comme les dystrophinopathies. Cela donne en effet une approche fiable pour dresser un  diagnostic différentiel entre ces diverses dystrophies musculaires.