sarcoglycane Gamma

sarcoglycane Gamma2018-05-07T13:17:39+00:00

INTRODUCTION

Parmi les Sarcoglycanes au nombre total de 6 actuellement qui sont toutes des glycoprotéines situées au sein du Sarcolemme, parmi les premières identifiées le fut en 1989 avec les  travaux pionniers du groupe de Campbell, et  classée selon son poids moléculaire comme la protéine dite  « 35DAG » (= A4) mais à l’origine répertoriée par le groupe du Professeur Ozawa en 1990 comme une protéine d’environ 35 kDa, que l’on va séparer du complexe des protéines associées à la Dystrophine avec le dérivé sucré « n-octyl beta-D-glucoside ». Rapidement donc cette protéine fut identifiée comme appartenant au complexe des Sarcoglycanes

Appartenant au groupes des protéines dites  DAGs (Dystrophin Associated Glycoprotein) puis plus tard associé à un type particulier de dystrophie musculaire , la dystrophie des ceintures ( LGMD  =Limb Girdle Muscular Dystrophy), puis cette protéine sera baptisée le Gamma-Sarcoglycane.

Le Gamma-Sarcoglycane

Sans titre-1Cette glycoprotéine transmembranaire qu( est la Gamma-Sarcoglycane possède au moins 1 site de glycosylation. Dans le tableau suivant on trouvera également toutes les informations sur sa séquence primaire avec par ailleurs de plus amples détails en consultant le lien SwissProt suivant :  Q13326 .

Portrait robot du Gamma sarcoglycaneOn va enregistrer que cette protéine de 35 kDa comme présentant environ 70% d’homologie avec le Delta-Sarcoglycane qui sera découverte un peu plus tard. Pour autant le Gamma-Sarcoglycane va se révéler muté dans le cas de dystrophies musculaires classées comme des « Everest Childhood Autosomal Recessive Muscular Dystrophy » (SCARMD). Le schéma du Gamma  Sarcoglycane et son portrait-robot montre une séquence transmembranaire avec la particularité de la présence de son extrémité C-terminale situé du côté de la matrice extracellulaire comme cela était le cas de la forme Alpha. Certains résidus glycosylés (Asn-110) et/ou phosphorylés (Thr-8)et (Tyr-23) ainsi que 2 ponts dissulfures sont indiqués (C265-C290) et (C267-C283) sur cette structure et colorés en Vert comme cela est illustré ci-contre.

ancrage du gamma sarcoglycane à la membrane du muscle striéAinsi le Gamma-Sarcoglycane sera ancré à la membrane cytoplasmique du muscle squelettique et va se trouver exposée dans la matrice extracellulaire avec pour environnement les autres formes de Sarcoglycane . Un schéma récapitulatif de l’ensemble Dystrophine et glycoprotéines associées est repris du site AFM dédié plus particulièrement à la forme Alpha des Sarcoglycanes et se présente ci-contre, avec d’indiqué son ancrage membranaire et sa zone de glycosylation dans la matrice  extracellulaire.

En 2009, déjà un premier travail rapporte le cas d’un patient présentant une myosite à éosinophiles avec des symptômes de la Gamma-Sarcoglycanopathie. Puis progressivement cela sera le début de la détections de diverses altération au niveau du Gamma-Sarcoglycane, avec la description d’une délétion homozygote du gène contigu de 13q12 provoquant une pathologie de type LGMD2C associée avec une ataxie de Charlevoix-Saguenay dite ARSACS chez un même patient.

Déficit en Gamma sarcoglycane dans le coeurEn 2010, c’est la description de la faible incidence d’une pathologie musculaire type de dystrophie des ceintures 2C révélé par une étude de la mutation chez des patients japonais cliniquement diagnostiqué avec une dystrophie de type DMD. Pui cette même année une recherche sur le  déficit en Delta-Sarcoglycane chez la souris conduit à un déficit secondaire pour la Gamma Sarcoglycane et le Microspane avec une altération du bon fonctionnement de la pompe calcique. Une illustration présentée ci-contre (Voir détail dans l’article en référence) donne l’état des lieux dans ce cœur déficient.

Sévérité de la LGMD2CEnsuite en 2012, c’est l’impact des polymorphismes qui est analysé sur un seul nucléotide dans la région promotrice du gène BCL-2 pour la liaison de phosphoprotéine p53 (TP53) avec pour effet la modulation de la variabilité phénotypique des patients LGMD2C. Retranscrit de cette étude figure ci-contre le mécanisme hypothétique des polymorphismes pouvant exister pour l’interaction entre les Bcl2- (c.938 C / A) et la protéine TP53 (c.16bp. ins del / del) et la gravité du phénotype chez des patients LGMD2C. peut avoir une réduction locale de l’expression de BCL-2 entraînant une inhibition de Bcl-2 via une suppression de l’apoptose, renforcée par une la mort cellulaire programmée par l’induction de l’expression de gènes pro apoptotiques et donc une perte de la masse musculaire conduisant par la suite à un phénotype plus sévère comme le montre le schéma ci-contre

En 2013 il est observé une ischémique aigu associée avec une Gamma-Sarcoglycanopathie. Une nouvelle mutation affecte la Gamma-Sarcoglycane, comme cela est rapporté dans l’article en référence, et cette mutation affecte la fonction cardiaque et la relation avec la partie N-terminale de la Dystrophine.

Voies de signalisation autour du Gamma SarcoglycaneLes analyses des pathologies associées avec la forme Gamma du Sarcoglycane révèle en 2014, l’existence d’une mutation fondatrice chez les patients d’origine Portoricaine (G787A) au niveau du gène codant pour la SgcG: Cette étude fait un rapport sur 2 jumeaux frères et sœurs atteints de LGMD 2C. Il est également constaté une absence de Gamma-Sarcoglycane chez la souris et réponse  de la Kinase de type  p70S6 à une perturbation mécanique musculaire. Les différentes voies de signalisation en relation avec la forme Gamma-Sarcoglycane sont résumées sur un schéma récapitulatif directement issu du travail en référence comme présenté ci-contre.

Puis cela sera toujours en 2014, la découverte d’une nouvelle mutation sur le Gamma-Sarcoglycane qui affecte la fonction cardiaque et affecte également l’expression de la zone N-terminale de la Dystrophine. Le ventriculaire gauche va se trouver avec une forte dépendance fonctionnelle en regard avec la présence de soit la forme Alpha et/ou la forme Gamma d’une éventuelle Sarcoglycanopathie.

Les protéines Alpha et Gamma Sarcoglycanes peuvent être déficientes ensemble comme cela est rapporté chez une fratrie turcs avec une nouvelle mutation faux-sens dans le gène codant pour l’ Alpha Sarcoglycane. Les caractéristiques histopathologiques et génétiques des patients atteints de myopathie des ceintures de type 2C ont été résumées à la lumières des connaissances acquises en 2014 sur le sujet et cela donne la revue indiquée en référence. .

Cependant on va observer des Différences significatives entre les sexes dans les dystrophies musculaires des ceintures et ce travail est rapporté dans une étude morpho métrique des fibres musculaires chez 101 patients. Par ailleurs, la fréquence de la mutation c.525delT dans le gène de la protéine SGCG et sa prévalence est estimée dans la population marocaine des patients atteints de LGMD-2C.

Relation Gamma sarcoglycane et ArchvillineEn 2015 on va constater que le Gamma-Sarcoglycane est nécessaire pour la réponse à la stimulation mécanique de la protéine Archvilline (chez l’homme Supervilline = SVIL) dans le muscle squelettique. Une représentation schématique de la membrane est présentée ci-contre avec la présence de la Dystrophine ancrée via les Dystroglycanes et associée aux Sarcoglycanes montre le type d’association entre l’ Archvilline et le Gamma-Sarcoglycane chez la souris. (D’autres illustrations montrent comment l’absence de Gamma-Sarcoglycane provoquera une sur expression d’ Archvilline et des perturbations associées, le cas de l’absence de Dystrophine est également illustré dans l’article d’origine.

MUtations sur la séquence du Gamma SarcoglycaneUne forme lentement progressive de la dystrophie musculaire des ceintures de type de 2C est associée à une mutation fondatrice (c.787G>A (p.E263K) dans le gène SgcG chez des patients portoricains d’origine Hispaniques. Les comparaisons biochimiques et fonctionnelles des souris modèles MDX et SgcG (-/-), mutantes sont analysées en détail dans le travail ici présenté. De plus la littérature autour des connaissances acquises sur le Gamma Sarcoglycane permet de proposer sur la séquence primaire de cette protéine, les principales mutations déjà connues avec compilation d’informations indiquées dans d’autres articles comme cela est illustré ci-contre.

alteration-intron-exon-sur-la-sequence-du-gamma-sarcoglycane-2La séquence primaire est actuellement totalement connue et on trouve des données sur l’arrangement du gène codant pour le Gamma-Sarcoglycane en consultant le lien suivant avec les données précises sur les 8 exons correspondant. Ainsi avec la progression rapide des informations sur le Gamma Sarcoglycane, et à côté des données cumulées avec les mutations bien identifiées précédemment et indiquées sur la séquence primaire du Gamma-Sarcoglycane, il existent de plus larges informations sur le gène codant pour le Gamma-Sarcoglycane avec les altérations de bases au long de la succession des introns et des exons qui conduisent à une déficience protéique. Cela est illustré par une compilation des données acquises en 2016 avec le schéma présenté ci-contre.

Cette analyse réalisée en 2016, donne le spectre des mutations concernant la forme Gamma du Sarcoglycane  pour une cohorte algérienne dont les identifications nouvelles ont été intégrées dans le schéma présenté par ailleurs plus haut. Une analyse concernant le gène de la Dystrophine vient également compléter cette analyse et cela se résume par un dernier schéma très clair à consulter dans l’article original.

Perspectives de Thérapie

 

En 2012 Un essai de thérapie génique pour la Gamma-Sarcoglycane phase I est présenté pour tenter une amélioration de la vie des patients atteints de dystrophie des ceintures de type de 2C.

En 2016, la dystrophie des ceintures répertoriée comme  du type 2C est considérée comme une dystrophie musculaire sévère des membres et se trouve diminuée par le traitement avec  le  FTY720. Une carence en collagène VI réduit la pathologie musculaire conséquence d’un déficit en Gamma Sarcoglycane. Cependant cette étude menée chez la souris déficiente en Gamma Sarcoglycane indique qu’une telle absence de collagène VI n’améliore pas la fonction musculaire.

Dans cet autre travail en 2018 il est possible de provoquer des sauts efficaces d’exon pour éliminer des mutations sur la séquence du gamma-sarcoglycane SGCG, cela en utilisant des oligomères spécifiques de type morpholino  phosphorodiamidate. Dans ce travail plusieurs exemples sont indiqués ainsi que la forme du mini Gamma sarcoglycane ainsi susceptible d’être généré.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur le Gamma-Sarcoglycane il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      Le Gamma-Sarcoglycaneavec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : SARCOGLYCAN, GAMMA; SGCG

Pathologies associées: MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2C; LGMD2C