Sarcoglycane (Epsilon)

INTRODUCTION

Parmi les Sarcoglycanes au nombre total de 6 actuellement qui sont toutes des glycoprotéines situées au sein du Sarcolemme, les premières identifiées le furent en 1989 avec les  travaux pionniers du groupe de Campbell, Plus tard avec un poids moléculaire de 50 kDa une autre protéine fut découverte comme appartenant à cette famille dite des Sarcoglycanes.

L’Epsilon-Sarcoglycane

Séquences de l''Epsilon sarcoglycaneCette glycoprotéine transmembranaire possède également comme la plupart des autres Sarcoglycane au moins 1 site de glycosylation. Dans le tableau suivant on trouvera toutes les informations sur sa séquence primaire et pour plus de détails encore on consultera le lien SwissProt suivant :  O43556  .

Portrait robot de l'Epsilon sarcoglycaneIdentifiée comme une protéine de 50 kDa qui possède 60% d’homologie avec l’ Alpha-Sarcoglycane, cette entité semblerait plus spécifique des tissus autres que le muscle squelettique. En fait c’est un Sarcoglycane  analogue à l’ Alpha-Sarcoglycane mais spécifique du muscle lisse.  Le portrait-robot de l’ Epsilon-Sarcoglycane montre une séquence transmembranaire et la protéine possède son extrémité C-terminale située du coté cytoplasmique de la fibre musculaire. Cette structure présente des sites de phosphorylations (Ser408) et (Thr385) et de glycosylation (Asn200) ainsi que 2 ponts dissulfures (C235-C248) et (C258-C271) colorés en vert comme illustré ci-contre.

Ancrage de l'Epsilon sarcoglycane à la membrane du muscle lisseAvec les autres Sarcoglycanes, l’ Epsilon Sarcoglycane est ancré à la membrane cytoplasmique du muscle squelettique et va se trouver exposée dans la matrice extracellulaire avec pour environnement les autres Sarcoglycane mais aussi les Dystroglycanes. Un schéma récapitulatif de l’ensemble Dystrophine et glycoprotéines associées est repris du site AFM dédié plus particulièrement à la présence du Sarcospane et se présente ci-contre, avec d’indiqué son ancrage membranaire et sa potentielle glycosylation dans la zone extracellulaire.

La déficience en epsilon Sarcoglycane se trouve corrélée à  diverses mutations   avec parfois des combinaisons avec des gènes impliqués dans plusieurs dystonies. Mais progressivement les mutations trouvées sur l’epsilon Sarcoglycane sont associées aux syndromes rencontrés dans la dystonie dite  Myoclonus-Dystonia (=syndrome de Myoclonies-Dystonie= MDS).

En 2008 c’est une nouvelle forme de mutation qui est détectée au sein de la séquence de l’ Epsilon-Sarcoglycane dans l’analyse d’une famille chinoise atteinte du syndrome de Myoclonies-Dystonie.

Puis une nouvelle étude (sept 2011) démontre au niveau du muscle cardiaque, qu’ une déficience conjointe pour les formes Alpha et Epsilon –Sarcoglycanes provoquait la perte de la cohésion du complexe des protéines autour de la Dystrophine.

Avancées depuis 2011

En 2011 une micro délétion familiale est rapporté pour le locus 7q21.3 impliquant et entraînant une myoclonie/dystonie liée à la forme Epsilon du Sarcoglycane est susceptible de provoquer des troubles cognitifs, et de  la psychose. Des troubles psychiatriques, et une  dystonie/myoclonie, est en relation avec une altération Représentation de la zone Ig-like de l'Epsilon sarcoglycanedu  gène codant pour la forme Epsilon-Sarcoglycane comme le démontre cette  revue systématique.  Une mutation sur l ’Epsilon-Sarcoglycane (résidu M68T  = mutation analogue chez l’homme à la position c.275T>C, p.M92T) est associée au syndrome de myoclonie/dystonie et affecte le trafic cellulaire chez la souris, ce qui conduit à déduire un rôle pathophysiologique à cette protéine.  De manière intéressante cette analyse révèle que par analogie avec la structure de l’ Alpha-Dystroglycane on pouvait définir au sein de la structure de l’Epsilon Sarcoglycane une structure dite « domaine Ig-like » qui va se révéler comme étant une zone riche en mutations qui ont été associées avec un syndrome de Myoclonies Dystonie. En particulier des résidus tels His 60, Met92, Trp 100, Gly112 et Phe 115. Cet ensemble et la distribution spatiale de ces mutations est indiquée dans l’illustration ci-contre directement issue du travail en référence.

Cet autre travail rapporte  les effets de la stimulation cérébrale profonde au niveau du Pallidum (Formation grise interne du noyau lenticulaire du cerveau)  sur les symptômes psychiatriques de la  myoclonie/dystonie provoquée par des  mutations sur l’Epsilon Sarcoglycane (SGCE).

En 2012, une nouvelle mutation sur le  gène SGCE  (c.386T>C [p.I129T]) est responsable d’une  myoclonie/dystonie chez une famille avec un phénotype inhabituel. Dans ce travail on rapporte également un nouveau type de polymorphisme dans ce gène ([c.305G>A and IVS3+15G>A]).

Puis en 2013, une autre mutation conservée sur le gène de SGCE  (D96N) est découverte chez 3 patients sans rapport avec le phénotype classique du syndrome de myoclonie/dystonie. Une mutation ponctuelle (R237X) sur la séquence de l’ Epsilon-Sarcoglycane induit un  syndrome de myoclonie/dystonie chez  une famille chinoise. Une meilleure définition du gène codant pour l’ Epsilon-Sarcoglycane permet de définir la  signature phénotypique pour un syndrome de  Myoclonies/Dystonie. Ce travail présente une réévaluation des critères de tests génétiques à considérer.

En 2014, une étude  permet de faire un bilan sur la relation entre une mutation au niveau de l’Epsilon Sarcoglycane (c.372delG ; [p.Lys125SerfsX7])  et le syndrome Myoclonies/dystonie chez une nouvelle famille.  Un patient asiatique avec une Myoclonie/Dystonie (DYT11) est rapporté suite à une réponse à la stimulation cérébrale profonde du Pallidum internus. L’analyse révèle au niveau de l’Epsilon Sarcoglycane une mutation au niveau de l’intron n°2  (c.233-1G>A).

Les caractéristiques neurophysiologiques du syndrome  Myoclonies/Dystonie et la différenciation avec d’autres dystonies sont analysées dans le travail en référence. Un patient présentant un syndrome de Myoclonies-Dystonie est particulièrement étudié dans ce travail car il se révèle comme ne possédant pas de mutation au niveau de l’Epsilon Sarcoglycane. Le tableau N°4 de l’article en référence permet de disposer d’un bilan des patients déjà connu comme n’ayant ou n’ayant pas de mutation au niveau de l’Epsilon Sarcoglycane et présentant cependant un syndrome de  Myoclonies-Dystonie Il existe suite à cette nouvelle analyse la possibilité pour un autre cas dans la littérature pour une stimulation bilatérale du palladium d’observer un syndrome de Myoclonies/Dystonie avec cependant une détection négative pour une mutation au niveau de l’Epsilon Sarcoglycane. Mais il existe aussi un travail sur une nouvelle mutation du gène codant pour l’Epsilon-Sarcoglycane (niveau exon 5, c.639 dup T) avec des symptômes cliniques variables est rapportée dans le travail en référence.

 

En 2015, c’est un nouveau cas familial japonais sur le  syndrome de Myoclonies-dystonie avec une mutation d’épissage (c.109 + 1 G > T).au niveau du  SGCE. Les troubles psychiatriques, le syndrome de Myoclonies Dystonie et les mutations au sein du SGCE: une étude internationale qui est présentée en détail dans le travail en référence.

Parfois donc une altération sur le gène complet de l’Epsilon Sarcoglycane se traduit par une absence totale de la protéine. Cependant une illustration, compilant l’ensemble des mutations connues sur l’Epsilon Sarcoglycane, permet de visualiser sur la séquence primaire de cette protéine les localisations précises des résidus altérés.

Durant l’année 2016, la Progression des caractéristiques neuropsychiatriques et cognitives dues à une délétion des exons 2 à 5 dans le gène Epsilon-Sarcoglycane: est clairement présentée dans  un rapport sur un cas particulier présenté dans l’article en référence.

Un nouveau bilan sur des patients avec et sans mutation au niveau de l’Epsilon Sarcoglycane en rapport avec une atteinte du syndrome de Myoclonies-Dystonie chez ces patients est disponible dans l’article en référence. Plus généralement les aspects génétiques du syndrome de  de Myoclonies-Dystonie (MDS) figurent dans le travail indiqué ici. Cette revue indique que si des mutations dans le gène codant pour l’Epsilon-Sarcoglycane (SGCE, DYT11) localisé sur le chromosome 7q21q31 et représentent la cause génétique majeure du syndrome  MD dans certaines populations, il existe d’autres mutations dans deux gènes (DRD2 et DYT1), mais également un second locus qui a été rapportée chez une grande famille atteinte du syndrome MD (DYT 15, 18p11), dont le gène n’a pas encore été identifié.

 La séquence primaire est actuellement totalement connue et on trouve des données sur l’arrangement du gène codant pour l’ Epsilon-Sarcoglycane en consultant le lien suivant avec les données précises sur les 11 exons correspondant. Une reprise de l’ensemble exon/intron du gène codant pour l’Epsilon Sarcoglycane permet de dresser le spectre total des altérations concernant la traduction de cette protéine et un schéma récapitulatif est présenté ci-contre avec les diverses références qui ont permis d’en établir le profil.

Toujours en 2016, ce travail reprends les données sur forme Epsilon du  Sarcoglycane fait bien partie du complexe des protéines associées à la  dystrophine associée dans le cerveau et une altération de cette protéine conduit aussi bien à une Dystonie Myoclonus qu’à une Dystrophie musculaire.

Une étude plus poussée sur la pathologie référencée comme « Myoclonus-dystonia » semble indiquer au vue de 5 cas précis originaires d’inde que cela demeure une  maladie dont l’étendue est sous-estimée. Ainsi, un diagnostic de dystonie  Myoclonique devrait être considéré chez des patients cognitivement normaux avec début précoce d’une Myoclonie (au repos et / ou en action) avec ou sans dystonie et avec ou sans troubles psychiatriques. Ils devraient être testé pour les mutations au niveau de l’Epsilon Sarcoglycane (SGCE), même si les antécédents familiaux sont absents.

Cette étude porte sur une atteinte dite “ Myoclonus “ activée par la parole et  imitant le bégaiement chez un patient atteint de syndrome de Myoclonus-Dystonie (MDS= Dystonie Myoclonique Sporadique) . L’étude rapportée ici indique que dans une pathologie MDS chez une grande famille avec une suppression dans l’exon 7 de SGCE, six des 9 patients affectés ont présenté un myoclonus laryngé affectant la parole et se trouve décrit comme «des sauts discrets  non rythmiques dans la voix ».

Un autre rapport de trois cas spécifiques et un examen des cas répertoriés de la littérature donne un large bilan sur la dystonie myoclonique sporadique et familiale.

Puis en cette fin 2016 une nouvelle altération de l’Epsilon Sarcoglycane sera découverte chez des patients chinois avec un profil correspondant à une ataxie myoclonale progressive PMA. Cette nouvelle mutation concerne l’exon 3 et se trouve intégrée dans les schéma concernant la séquence de l’Epsilon Sarcoglycane.

En 2017, plus généralement les aspects génétiques du syndrome de  Dystonie Myocloniques Sporadique (MDS) figurent dans le travail indiqué ici. Cette revue indique que si des mutations dans le gène codant pour l’Epsilon-Sarcoglycane (SGCE, DYT11) localisé sur le chromosome 7q21q31 et représentent la cause génétique majeure du syndrome  MD dans certaines populations, il existe d’autres mutations dans deux gènes (DRD2 et DYT1), mais également un second locus qui a été rapportée chez une grande famille atteinte du syndrome MD (DYT 15, 18p11), dont le gène n’a pas encore été identifié.

Cependant cette étude indique que les symptômes psychiatriques du syndrome de Dystonie Myoclonique Sporadique ne sont que des caractéristiques concomitantes indépendamment de la mutation du gène SGCE.

Un nouveau  cas de Dystonie Myoclonique Sporadique est décrit comme répondant à une stimulation pallidale à base fréquence tandis que généralement c’est la stimulation pallidale à haute fréquence qui s’est révélée capable d’améliorer ce types de dystonie, y compris les autres types de dystonies. Un modèle cellulaire endogène de la Dystonie  Myoclonique est présenté avec des neurones corticaux dérivés de cellules souches iPSC possédants  des mutations ciblées sur l’Epsilon Sarcoglycane ( SGCE ). Ces cellules sont un modèle approprié reflétant l’environnement endogène dans le cerveau du patient M-D, en particulier, en se concentrant sur les aspects moléculaires concrets du mécanisme de la maladie. Des études futures s’appliqueront  sur ce système modèle pour contribuer à une meilleure compréhension de la fonction de l’Epsilon Sarcoglycane endogène et, plus encore d’une manière générale, encouragera l’utilisation de modèles cellulaires dérivés d’iPSC pour étudier les mécanismes épigénétiques impactant sur la santé des patients atteints de MDS.

Ce travail fait un bilan précis (figures et tableaux récapitulatifs) sur le rôle des iso formes majeures et spécifiques de l’Epsilon Sarcoglycane (Sgce) au niveau d’un cerveau avec une  pathogenèse correspondant au syndrome de Dystonie Myoclonique.(bilan sur 10 études concernant des mutations sur les Exons 2, 3, 4, 6, 7, et 9).

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur la forme Epsilon du Sarcoglycane il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      Epsilon-Sarcoglycane avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : SARCOGLYCAN, EPSILON; SGCE

Pathologies associées: MYOCLONIC DYSTONIA