Sarcoglycane Bêta

Sarcoglycane Bêta2017-10-18T17:19:42+00:00

INTRODUCTION

Parmi les Sarcoglycanes au nombre total de 6 actuellement qui sont toutes des glycoprotéines situées au sein du Sarcolemme, parmi les premières identifiées le fut en 1989 avec les  travaux pionniers du groupe de Campbell, et  classée selon son poids moléculaire comme la protéine dite  « 43DAG » (= A3b) mais à l’origine répertoriée par le groupe du Professeur Ozawa en 1990 comme une protéine d’environ 43 kDa, que l’on va séparer du complexe des protéines associées à la Dystrophine avec le dérivé sucré « n-octyl beta-D-glucoside ». Rapidement donc cette protéine fut identifiée comme appartenant au complexe des Sarcoglycanes

Appartenant au groupes des protéines dites  DAGs (Dystrophin Associated Glycoprotein) puis plus tard associée à un type particulier de dystrophie musculaire , la dystrophie des ceintures ( LGMD  =Limb Girdle Muscular Dystrophy), actuellement on parle de cette protéine en tant que la Bêta-Sarcoglycane.

Le Bêta-Sarcoglycane

Tablau des séquences de Bêta-SarcoglycaneC’est ainsi comme toutes les Sarcoglycanes une glycoprotéine transmembranaire qui possède au moins 1 site de glycosylation. Dans le tableau suivant on trouvera également toutes les informations sur la séquence primaire de cette protéine. On trouvera par ailleurs de plus amples détails sur la Bêta-Sarcoglycane en consultant les liens SwissProt suivants :  Q16585 .

 

Portrait robot du Bêta-sarcoglycaneCette protéine dite »43-DAG », également identifiée comme étant l’entité A3b, est un Sarcoglycane relativement unique du fait que c’est un Sarcoglycane qui ne possède pas de forte homologie avec aucune des autres Sarcoglycanes connues au début de la découverte de cette famille de protéine. (voir article relatif). Les mutations concernant cette protéine s’accompagnent d’une perte de la stabilité du complexe des Sarcoglycanes. Le schéma du Bêta-Sarcoglycane avec sa séquence transmembranaire et la particularité de la présence de son extrémité C-terminale du côté de la matrice extracellulaire. Comme précédemment la zone transmembranaire est bien sous forme d’un cylindre avec une partie intracellulaire donc cytoplasmique indiquée en brun. Le portrait-robot de la forme Bêta du Sarcoglycane possède certains résidus glycosylés (Asn-158, -211, et -258) et/ou phosphorylés (Ser-21), (Ser-31) et (Tyr-43), avec de plus 2 ponts dissulfures (C307-C314) et (C97-C280) colorés en Vert comme cela est illustré ci-contre.

ancrage du bêta sarcoglycane à la membrane du muscle striéAinsi le Bêta Sarcoglycane sera ancré à la membrane cytoplasmique du muscle squelettique et va se trouver exposée dans la matrice extracellulaire avec pour environnement la forme Alpha Sarcoglycane mais aussi d’autres Sarcoglycanes. Un schéma récapitulatif de l’ensemble Dystrophine et glycoprotéines associées est repris du site AFM dédié plus particulièrement à la forme Alpha des Sarcoglycanes et se présente ci-contre, avec d’indiqué son ancrage membranaire et sa glycosylation dans la zone extracellulaire.

En 2014, un travail identifie des fuites de calcium au niveau des récepteurs de la Ryanodine chez  des souris déficientes en ß-Sarcoglycane. Un plus récent travail constate que la fibrose et l’inflammation est plus importante chez un animal déficient en Bêta-Sarcoglycane qu’en Dystrophine. De plus, la Perte de la Dystrophine et de la forme Bêta du Sarcoglycane aggrave considérablement le phénotype des animaux déficients pour la chaîne A2 de la Laminine. Dans ce travail selon le modèle considéré il y a présence d’un phénotype plus ou moins aggravé. Il n’y a guère de cellules musculaires saines, et des fibres en régénération sont petites et subissent une rapide dégénérescence. Il y a une augmentation spectaculaire de l’inflammation et de la production de matrice Comparaison de déficience variée avec absence de Bêta-Sarcoglycaneinterstitielle. En conséquence, les fibres musculaires des souris déficientes en Bêta-Sarcoglycane sont très légèrement tassées, ce qui représente une condition musculaire amoindrie avec une présence réduite de Dystroglycanes et de Sarcoglycanes au niveau du sarcolemme, avec une augmentation de l’Utrophine,mais une expression inchangée de l’ Intégrine A7B.Une illustration (avec plus de détails dans l’article original) montre les différents types de situations des cellules musculaires en particulier avec déficit en Bêta-Sarcoglycane comme cela est présenté ci-contre.

Pour autant la littérature autour des connaissances acquises sur la Bêta Sarcoglycane permet de proposer sur la séquence primaire de cette protéine les principales mutations déjà connues comme cela est indiqué sur une récente publication de 2015 avec compilation d’informations indiquées dans d’autres articles sur le sujet. La séquence primaire de la Bêta-Sarcoglycane est reprise dans un schéma avec les informations sur les sites de mutations comme illustré ci-contre.

La séquence primaire est actuellement totalement connue et on trouve des données sur l’arrangement du gène codant pour le Bêta-Sarcoglycane en consultant le lien suivant avec les données précises sur les 6 exons correspondant. Ainsi à côté des données cumulées avec les mutations bien identifiées précédemment et indiquées sur la séquence primaire du Bêta-Sarcoglycane, existent de plus larges informations sur le gène codant pour le Bêta-Sarcoglycane avec les altérations de bases au long de la succession des introns et des exons qui conduisent à une déficience protéique. . Cela est illustré par une compilation des données acquises en 2016 avec le schéma présenté ci-contre.

Le déficit sarcolemmiques du complexe des  Sarcoglycanes chez un garçon âgé de 18-mois et d’origine  turc présente  une grande délétion dans le gène du Bêta-Sarcoglycane qui couvre de l’exon 1 à l’exon 3, voir détails ans l’article en référence. Ceci est indiqué ans le schéma des exons présenté plus haut

Perspectives de Thérapie

Dès 2002 des tentatives de transfert du gène codant pour la forme Bêta du Sarcoglycane semblait donner des résultats encourageant pour traiter une éventuelle déficience. Notons cependant qu’ en 2015, il a été possible de réaliser un transfert efficace du gène codant pour la Bêta-Sarcoglycane ce qui conduit à une diminution de la fibrose et redonne de la vigueur musculaire si l’expérience est faite chez les souris déficiente modèle de la pathologie LGMD2E.

En 2017, cette nouvelle étude démontre que le ciblage systématique de la distribution du Bêta Sarcoglycane via un vecteur AAV systémique dans les muscles cardiaque et squelettique permet améliorer  les déficits histologiques et fonctionnels chez les souris ayant une pathologie de type LGMD2E.

Dernièrement, et cela est intégré dans les illustrations des résidus mutés et dans la séquences des exons codant pour la forme bêta du Sarcoglycane, il y a maintenant suite à une étude sur une famille d’Iran , détection de 2 nouvelles délétions.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur la protéine le Bêta-Sarcoglycane il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      Le Bêta-Sarcoglycane avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : SARCOGLYCAN, BETA; SGCB

Pathologies associées : MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 2E; LGMD2E