Rééline

Rééline2017-02-15T10:21:12+00:00

INTRODUCTION

Déjà depuis les années 1950, .les études portant sur le cortex cérébral au cours du développement bénéficient d’une souris modèle présentant une mutation autosomale récessive portant sur le chromosome 5 et identifiée par Falconer depuis 1951. Plus tard dans les années 1970 il était acquis que les souris mutantes dites « Reeler » montraient des changements bien spécifiques dans le cerveau, comprenant un  hippocampe anormal et une altération au niveau de la fascia Dentata. Puis seulement 40 ans plus tard, en 1995, les études sur le développement du cerveau chez la souris permettaient dans un premier temps de cerner un locus sur son chromosome 5 en relation avec un gène candidat pour son importance dans la neurobiologie du  développement.

Alors cette année-là (1995) on va identifier  une nouvelle protéine de la matrice extracellulaire impliquée dans la stratification du cerveau que l’on va baptisée la Rééline.

La Rééline

Les données de séquences furent alors obtenues et on peut consulter le tableau ci-contre comme le lien suivant pour plus de détails dans la base de données SwissProt :  /P78509

Dans les années 1970-1980 la souris mutante « Reeler » est intensément étudiée quant au développement de son système neveux , aussi bien pour un développement anormal du noyau du nerf facial que pour une organisation architecturale et hodologique du son cervelet. Des études plus poussées concernent plus particulièrement le développement embryonnaire du cervelet de cet animal

Puis en 1995 le gène « Reeler » est ciblé, il encode pour une protéine possédant  un motif dit « EGF-like »  et les diverses données de structures permettront de dresser un portrait-robot comme présenté ci-contre sur lequel  les données les plus récentes auront été t intégrées.

Par ailleurs cette même année il y a détection d’un point de rupture dans le gène codant pour la protéine Rééline chez la souris

En 1997, il est identifié que la Rééline est une glycoprotéine sécrétée que l’on encontre dans le système nerveux et qui va être reconnue par l’anticorps monoclonal CR-50. Au niveau des Axones il va être identifié diverses voies d’expression de la Rééline.  Ainsi, au niveau d l’hippocampe une ablation des cellules dites de « Cajal-Retzius » conduisent à une innervation réduite et cela pourrait être due à l’absence de la Rééline  qui dans une situation normale participe au développement de l’axone. Une illustration permet de visualiser la situation normale et le cas de l’ablation avec ses conséquences sur le SML  (=Stratum Lacumosum-Moleculare) et sur la couche dite OML (=Outer Molecular Layer).

Rôle de la Rééline

En 1997, il est défini que la Rééline joue un rôle important dans  les cellules de Cajal-Retzius au cours du développement des connexions hippocampiques . La même année c’est le  gène de la Rééline humaine qui est isolé , séquencé et cartographié sur le chromosome 7. C’est ensuite un rapport sur l’action de la Rééline dans la stratification des neurones corticaux  au niveau du  cerveau qui est clairement investie. Puis une étude au cours du  développement du cerveau chez  la souris , c’est ‘expression des ARNm correspondant à la Rééline qui est soigneusement rapportée.

On va alors posséder un anticorps monoclonal  dont le sigle est CD-50 à partir de 1995. En fait un polyclonal obtenu chez le lapin sera obtenu en utilisant comme antigène la séquence de la Rééline correspondant aux résidus 1144–1163, et dans le même travail un autre anticorps polyclonal obtenu chez le lapin sera également purifié par affinité  comme correspondant à la séquence 3443–3461 de la Rééline.  Puis c’est la mise en évidence de la régulation de l’alignement des cellules de Purkinje par la Rééline qui  sera  alors révélée par l’utilisation de l’anticorps CR-50.

Par ailleurs il y aura mise en évidence de la perturbation du développement de l’hippocampe in vivo par  ce même anticorps monoclonal CR-50 dirigé contre la Rééline. On pourra alors définir un double rôle pour la Rééline dans  les cellules de Cajal-Retzius et au cours du développement cortical. .Dans ce travail on pourra consulter de nombreux schémas sur l’organisation architecturale des neurones au sein de ces cellules Ainsi on va établir que l’expression de la Rééline  joue un rôle très important au cours du développement embryonnaire puis à l’âge adulte dans le cerveau chez la souris.  Cette étude sera en particulier une suite de coupe histologique relativement abondante qui supporte ce rôle.

En 1998, selon ce travail, la Rééline est préférentiellement exprimé dans les neurones synthétisant l’acide gamma-aminobutyrique dans le cortex et l’hippocampe chez  des rats adultes.

Il sera alors réalisé un premier bilan sur le rôle de Rééline dans le contrôle du développement du cerveau. Cette autre étude révèle la distribution d la Rééline au cours du développement prénatal des neurones immuno-réactifs dans le néocortex humain. Cet autre  travail suggère que la protéine  Dab1 (Disabled homolog de type1) s’accumule en l’absence d’un signal apporté par la Rééline Ainsi ces résultats indiquent que la protéine Dab1 fonctionne en aval de la Rééline dans une voie de signalisation qui contrôle le positionnement cellulaire dans le cerveau en développement.

Le facteur dit « BDNF » (=Brain-derived neurotrophic factor), régule l’expression des Réélines au cours du  développement cellulaire des cellules de Cajal-Retzius dans le cortex cérébral. La présence des cellules de Cajal-Retzius et la présence au sein de ces cellules de la Rééline est identifiée et analysée soigneusement quant à la participation d’un tel arrangement dans la  formation de couches au niveau du cortex cérébral et de l’hippocampe.

En 1999, cette analyse démontre que la Rééline participe au développement et à la synaptogenèse des liaisons entre les couches entorhino-spécifiques de l’hippocampe. Ainsi il est défini que la Rééline est une cible qui peut être traitée par une métalloprotéinase. Le clivage par une métalloprotéinase extracellulaire peut fournir une base pour mieux comprendre le mécanisme d’action de la Rééline. Cependant, l’enzyme en cause et la signification physiologique de ce phénomène restent à étudier davantage.

Cette étude vis à mettre en évidence l’évolution conservée du gene codant pour la Rééline, ainsi que l’épissage alternatif de cette protéine  pendant le développement du cerveau. Il est ensuite démontré que la Rééline est un ligand naturel pour les récepteurs des lipoprotéines. La liaison de la Rééline aux récepteurs des lipoprotéines pourra être inhibée par la présence de l’ ApoE.  La protéine Dab1 est en interaction avec la partie cytoplasmique du récepteur des lipoprotéines. Par endocytose l’ensemble Rééline-récepteur des lipoprotéines est internalisé dans une vésicule comme cela est décrit en détails dans l’article en référence.  La voie de signalisation impliquant la Rééline  peut également contribuer à des événements associés à la régénération neuronale ou la dégénérescence dans le cerveau adulte. Un schéma récapitulatif illustre un tel processus.

En 2000, la voie de signalisation impliquant la Rééline est une étape importante pour  le développement corticale chez la souris comme le présente l’étude en référence. O y trouve en particulier les principaux partenaires de la Rééline connus à cette date, à savoir Dab1, VLDLR et ApoER2, qui constituent la voie de signalisation impliquant la Rééline. On trouve alors de nombreuses études sur le développement du cerveau qui positionnent la Rééline comme un acteur central, avec par ailleurs une relation spécifique du tandem Rééline /Dab1 pour la mise en place du développement évolutif de la stratification corticale  . Mais c’est en particulier cette année-là que la structure actuellement connue de la Rééline  (3 nouveaux domaines) commence vraiment à être mieux connues comme cela est indiqué dans le portrait-robot présenté plus haut.

Puis en 2001, d’autres analyses reprennent  plus particulièrement l’étude du développement du cerveau: avec la relation entre les intégrines et la voie de signalisation  Rééline. Avec ce travail la localisation des Rééline est présentée dans la mise en place du cortex cérébrale avec la relation potentielle pour les Laminines et les intégrines comme cela est illustré dans l’article en référence avec les diverses légendes.

 

En 2002, cette analyse relève pour une des première fois le  rôle potentiel de la Rééline dans la pathologie de l’autisme. Puis une année plus tard ce sont quelques développements récents sur la voie de signalisation impliquant la Rééline qui permettent  de mieux approfondir les connaissances dans ce domaine. Puis on va disposer d’un relativement  important bilan illustré sur la Rééline et le développement du cerveau.

Puis en 2004, une étude détaillée présente des informations sur  la migration neuronale et le rôle de la Rééline au cours du développement précoce du cortex cérébral. On trouvera en particulier dans été étude n schéma récapitulatif es sites de clivages au sein de la Rééline ainsi que l’ensemble des fragments et entités plus courtes issues du même gène qui est apporté ci-contre.

Un constat est alors proposé et dressé comme quoi la voie de signalisation impliquant Reelin-Dab1 et les Intégrines pourrait être en interaction (à l’heure actuelle inconnue), un modèle dans lequel la Rééline module les propriétés d’adhésion cellulaire par des interactions avec l’ Intégrine alpha3beta1 bien que cela ne soit pas soutenu par des études génétiques sur l’ Intégrine bêta1.

En 2005, ‘est déjà une large étude qui indique et informe sur la biologie et le rôle connu alors pour la Rééline en particulier pour son impact sur la santé et les potentielles maladies. Son rôle est indiqué comme important dans le domaine de  l’apprentissage. La glycoprotéine  qu’est la Rééline est sécrétée par les cellules de Cajal-Retzius et certaines cellules GABAergiques corticales comme celles  hippocampiques et des cellules de granules cérébelleux. La Rééline peut lier avec ses récepteurs ApoER2 et VLDLR mais aussi avec l’ Intégrine a3b1 directement, en initiant le système de signalisation dans les cellules effectrices, c’est-à-dire les cellules pyramidales corticales. Ensuite une cascade de signalisation conduit au regroupement des récepteurs provoquant la dimérisation / oligomérisation de la protéine Dab-1 et l’activation de Src-tyrosine kinase famille / Fyn-kinase menant à la phosphorylation de Dab-1sur une Tyrosine,  dans une boucle de rétroaction positive. L’interaction entre le complexe Dab-1, N-WASP et ARP 2/3, provoque la formation de filopodes qui sont Important dans les processus de migration cellulaire et de plasticité synaptique. Enfin, la phosphorylation d’une sous-population de Dab-1 provoque la dégradation de Dab-1 via l’ubiquitination, entraînant la terminaison de la cascade de signalisation qui implique la Rééline.

En 2006, cette analyse rapporte les progrès récents dans la compréhension du rôle de la Rééline dans la migration neuronale radiale, avec un accent particulier sur le gyrus denté. (Belles illustrations en couleurs). De plus il est découvert  démontré que la Rééline participe à la plasticité synaptique, et se trouve en association avec les récepteurs lipoprotéiques. La Rééline se lie aux récepteurs des lipoprotéines le VLDLR et l’APOER2, avec une affinité élevée à la surface cellulaire. La  liaison de la Rééline  aux récepteurs induit l’activation en retour  de DAB1, une protéine adaptatrice qui interagit avec les motifs NPxY présents dans la partie «  queue » de ces deux récepteurs (VLDLR etAPOER2,). Le regroupement de DAB1 active les familles de Tyrosine kinases  SRC – SFK,  ce qui potentialise la phosphorylation de tyrosine de DAB1. Plus de détails dans l’article original et un schéma récapitulatif est présenté ci-contre.

En 2007, une analyse poussée permet d’obtenir en particulier la structure spatiale d’un fragment de liaison au récepteur (zone R5-R6 de la Rééline)  et l’analyse mutationnelle de cette zone qui révèlent un mécanisme de reconnaissance similaire à celui des récepteurs endocytaires. Un schéma permet d’illustrer l’arrangement de cette potion de la Rééline.

Le cristal contenait une molécule R5-R6 correspondant aux  résidus 1956-2423 et 2427-2663 de la Rééline avec  quatre chaînes de N-glycanes. Les sous-domaines de chaque répétition de la Rééline sont de couleur différente: A (cyan), EGF (vert) et B (magenta). Les ions Ca et Zn sont représentés respectivement par des sphères d’or et de violet. Des liaisons disulfures (jaune) et quatre chaînes N-glycanes (grises) sont indiquées dans ce modèle.

En 2008, le rôle de la Rééline est repris et mis à jour pour  la fonction synaptique chez l’adulte et la régulation génétique et épigénétique du gène codant pour la Rééline. Dans ce travail un schéma propose un modèle pour l’amélioration de l’efficacité synaptique via la Rééline. La Rééline se lie à ses récepteurs constituants ApoER2 et / ou VLDLR sous la forme d’un dimère. Les deux récepteurs de la Rééline sont alors couplés à voies de signalisation intracellulaire impliquant la protéine Dab1. Une fois que la protéine Dab1 est activée, une série commence avec la cascade de signalisation Src, PI3K et CDK5. La Kinase Src phosphoryle des sous-unités de NMDAR sur des résidus Tyrosines, ce qui entraîne une augmentation de la fonction de NMDAR. Cette voie est responsable de la stimulation induite par la Rééline de l’induction de la plasticité synaptique dépendant du NMDAR. Le schéma récapitulatif issu de cette analyse est présenté ci-contre

En 2009, ce sont les voies neuroendocriniennes que l’on va décrire comme altérées dans l’autisme avec un rôle très spécifique et particulier de la Rééline.

En 2010, une nouvelle analyse permet de mieux définir le rapport entre la Rééline et le récepteur de type 2 de l’ Apolipo-protéine E  (= ApoER2) dans le cerveau embryonnaire et mature: ainsi que les effets d’un changement évolutif dans le gène ApoER2. Dans ce travail on trouve un schéma qui  propose un modèle d’activation des récepteurs NMDA par la Rééline en liaison avec le récepteur  apoER2. La liaison de la Rééline à l’apoER2 conduit à la formation d’un complexe dans lequel la PSD-95 relie les deux récepteurs par liaison à la sous-unité de récepteur NMDA 2A (NR2A) du récepteur NMDA et la partie C-terminale de la  sous-unité apoER2. La formation du complexe induit le recrutement de la famille des Tyrosines Kinases Src ( =SFKs), conduisant à la phosphorylation de la tyrosine de la sous-unité NR2A du récepteur NMDA. De plus ample détails sont disponible dans l’article original et le schéma  en version française est présenté ci-contre.

 

Une revue fait alors le point sur les fonctions émergentes de la Rééline en fonction des nouvelles données acquises. On y trouve en particulier une compilation des connaissances acquises avec un schéma général ou l’on trouve la distribution précise d la Rééline. Il existe ainsi de nouvelles perspectives pour impliquer la Rééline dans un tel contexte et la compilation des données se reflète ans un schéma général issu de ce travail et présenté ci-contre. Un modèle de l’interaction entre la Rééline et les récepteurs Apolipo-protéine E (ApoER) et la protéine précurseur amyloïde (APP) au niveau de la membrane post-synaptique.. La Rééline et ses récepteurs Apoer2 et le récepteur lipoprotéique de très faible densité (VLDLR) induit l’action de la phosphorylation de la tyrosine avec la famille des Src-kinase Fyn. La protéine adaptatrice neuronale Disabled-1 (Dab1), qui à son tour activer Fyn. L’interaction de la Rééline et de ses récepteurs peut être modulée par l’ Apolipo-protéine de type E. Un schéma permet d’illustrer la distribution et l’impact de la Rééline dans ces diverses voies de signalisation

Dans ce travail suite à l’analyse du cristal libre de la zone de la Rééline dite R5-R6 cette nouvelle étude présente la structure cristalline du complexe entre la Rééline (segment R5-R6), et la protéine ApoER2 LA1. Les chaînes de polypeptides Rééline  (R5-R6) et la protéine ApoER2 LA1 sont illustrées par un modèle spatial ou la Rééline est colorée en vert  (R5) et en bleu(R6) tandis que la protéine ApoER2 LA1  est en rouge,  avec une surface moléculaire translucide. Les liaisons disulfures  sont indiquées en  jaune et les chaînes azotées  en gris.  Les ions Ca2 + sont représentés sous forme de sphères d’or.

Dans cette étude c’est plus précisément le rôle de Rééline qui est présenté  dans la stabilisation de l’architecture corticale. Un diagramme schématique permet d’illustrer la phosphorylation induite par Rééline de la Cofiline. Dans les principaux processus de migration des neurones corticaux la liaison de La Rééline sur les récepteurs lipoprotéiques ApoER2 et VLDLR conduit à la phosphorylation de la protéine Disabled-1 (Dab1.  La phosphorylation de la Cofiline la rend incapable de dépolymériser la  F-actine. Ainsi, le cytosquelette de F-actine est stabilisé, ce qui permet les processus de  translocation du noyau. Une  translocation vers le noyau induit la transcription d’un gène cible menant à la croissance corticale. Le schéma présenté ci-contre permet d’illustrer un tel processus (Voir plus de détail dans l’article en référence).
En 2011,
la régulation de la migration des neurones corticaux par la voie de signalisation de Rééline a été réinvestie et de nouveaux détails  sont maintenant disponibles.  Un Dessin schématique de la voie de signalisation impliquant la Rééline résume l’exigence de phosphorylation de la tyrosine de Dab1 (dont la raison demeure à élucider). En outre, la  Cofiline a été  démontrée comme  jouant un rôle en aval de la voie de signalisation qui implique le couple  Rééline et -Dab1. Tout cela set compilé dans le schéma présenté ci-contre  (Détails  à consulter dans l’article original )

En 2012, c’est plus précisément dans le développement et la fonction du cerveau que se trouve analysé plus en profondeur l’implication de la Rééline et du complexe formé autour d‘elle. La fonction biologique de la Rééline est ainsi présentée durant le développement neurologique et la période post-natal. Les récepteurs ApoER2, (Apolipo-protéine 2) et VLDL-R,( récepteur lipoprotéique de très faible densité) ainsi que la protéine ; Dab1, (disabled-1) tout comme la protéine associée aux microtubules  MAP1B, sont présentes avec la famille des kinases  SFK, Src et l’entité  NMDA-R, (N-méthyl-d-aspartate),  dans un schéma général présenté ci-contre.

En 2013, la voie de signalisation impliquant la Rééline et la protéine Disabled-1 participe à s la migration neuronale.  On va également trouver dans ce travail des informations sur les différents épissages alternatifs de la protéine  Disabled-1 et les conséquences. De plus il y a un bilan illustré sur cette voie  signalisation.  La liaison de la Rééline à ses récepteurs, VLDLR et ApoER2, induit l’activation de la SFK et la phosphorylation de la tyrosine appartenant à la protéine Dab1. Une fois la protéine Dab1 phosphorylée elle agit comme un moyen pour recruter différentes protéines contenant un domaine SH2 comme par exemple  Crk, Nckβ, p85 (PI3K) et SOCS. L’interaction Dab1-Crk active la voie de signalisation en aval C3G-Rap1. La Rap1 activée régule ensuite la distribution membranaire de la N-cadhérine. Le recrutement de Nckβ par la protéine  Dab1 est probablement impliqué dans le remodelage du filament d’Actine par la p130Cas. L’association de la sous-unité p85 de la kinase  PI3K avec la protéine Dab1 active la voie PI3K-Akt, qui à son tour module la phosphorylation des protéines de liaison aux microtubules, soit les entités Tau et MAP1B, conduisant au remodelage des microtubules. L’activation de PI3K-Akt peut aussi  engager LIMK1 et  la Cofiline, ce qui entraîne une stabilisation de la polymérisation d’actine. En revanche, l’association Dab1-SOCS régule négativement la signalisation de la Rééline en dégradant la Dab1 phosphorylée à travers le système de protéasome ubiquitine, aboutissant à la terminaison de la signalisation Rééline. L’interaction entre la tyrosine phosphorylée Dab1 et l’entité Lis1 provoque également le remodelage des microtubules. Ainsi la cascade de signalisation Rééline-Dab1 et LKB-STRAD-Stk25 joue des rôles opposés dans la régulation du réarrangement de l’appareil de Golgi et de la polarité neuronale. Un schéma général récapitule et intègre l’ensemble de ses informations et a version française est présentée ci-contre en référence avec l’article cité au-dessus.

Une autre information démontre que la voie de signalisation impliquant la Rééline dans le développement, permet  l’entretien et la plasticité des réseaux neuronaux. En particulier la Rééline est anatomiquement présente pour moduler la neurotransmission aux synapses excitatrices et inhibitrices sur les neurones des granules dentés.

En 2014, il est alors établi que la Rééline participe dans les processus dirigeant la polarité neuronale et l’orientation des neurones corticaux. Un modèle hypothétique qui intègre des signaux modulés par la Rééline et  contrôlant la polarisation et l’orientation du processus des neurones migrant radialement est ainsi proposé. Il y apparaît en particulier que Cdc42 et Rac1 sont nécessaires pour accélérer la translocation de l’appareil de Golgi associé aux microtubules dans un  processus qui va conduire à  favoriser la polymérisation des microtubules en augmentant la dynamique des effets des Réélines sur les microtubules. De plus, la phosphorylation de la n-Cofiline par la LIM kinase-1 (LIMK1) contribue à la stabilisation du processus. Le schéma présenté ci-contre illustre ces processus (plus de détails dans l’article original).

Comment la Rééline contrôle la migration neuronale et participe à la formation de couches dans le néocortex en développement des mammifères, c’est la question et la réponse est développée dans l’article en référence. Ce travail présente  une vue simplifiée des voies moléculaires qui régulent le mode de translocation somatique / terminale de la migration neuronale. Les cellules de Cajal-Retzius dans la MZ sécrètent la  Rééline, et expriment également la Nectine 1 et la N-Cadhérine. L’activation d’Akt dépendante de la Rééline est également impliquée dans la régulation du cytosquelette d’actine. Ces informations figurent dans un schéma général qui est présenté ci-contre.

En 2015,  un schéma des processus synaptiques liés aux gènes de la Rééline et de la protéine LRP8 est représenté et résume les données acquises dans le domaine de la mémoire. Un tel schéma présenté ci-contre indique les partenaires et les voies de signalisation impliquant la Rééline dans la connexion entre 2 neurones

En 2016, la voie de signalisation impliquant la Rééline dans la migration des neurones de la moelle osseuse et de la moelle épinière est mieux définie dans la présente étude avec diverses données précises. Une nouvelle étude porte plus particulièrement sur la protéolyse de la  Rééline qui affecte la voie de signalisation liée à la fonction de la synapse normale et qui peuvent conduire à  la neurodégénérescence si altérée. On trouve ainsi l’identification dans le cerveau des formes clivées de la Rééline qui sont regroupées ans un schéma récapitulatif présenté ci-contre (Voir détails ans l’article en référence)

Puis de nouveaux points de vue sont alors présentés sur les voies de signalisation qui impliquent la Rééline. Une structure schématique de la protéine Rééline et de ses fragments de protéolyses sont présentés selon l’organisation suivante :   le domaine (S),le domaine  ‘ F-spondine-like » (SL), les 8 répétitions successives (R) avec au centre le domaine  du facteur de croissance périphérique (EGF) –encadré par les segments de séparation (A et B), et le domaine Carboxy-terminal (CTR) .  La protéine totale, est susceptible de clivage par  des Metalloprotéases extracellulaires, sur des sites spécifiques (flèches), un site N-terminal (Nt) zone R3 et un site C-terminale entre R6 et R7. Un événement de clivage supplémentaire peut  générer un peptide Carboxy-terminal. Le schéma présenté ci-contre résume cette panoplie de fragments de Rééline.

Une autre compilation de cette étude permet de résumer sur un même schéma les mécanismes des différentes voies de  signalisation qui impliquent la Rééline selon les compartiments cellulaires ou sa présence fut découverte. Le signal de signalisation permet de détecter la fonction des molécules d’adhésion cellulaires, y compris la Nectine3, la N-Cadhérine et l’ Intégrine a5b1, ce qui facilite les translocations et la formation de la couche cellulaire. Le schéma présenté ci-contre résume ces situations diverses. Cette revue fait le point sur les voies de signalisation canonique et non-canonique qui impliquent la Rééline. Avec finalement la reprise dans cette autre étude du rôle non neuronal pour la voie de signalisation via la Rééline.

Pathologies et altérations de la Rééline

En 1997, une protéine tronquée correspondant à une partie de la Rééline est produite mais n’est pas sécrétée dans la mutation dite  « Reeler » Une  nouvelle souris mutante  (identifiée comme la souris mutante yotari), qui présente un phénotype de type « Reeler »mais qui exprime la Rééline détectée par l’anticorps CR-50.

En 1998, une diminution de l’expression de la Rééline comme facteur de vulnérabilité putatif dans la schizophrénie.

En 2000, la cartographie génétique de la mutation chez le rat, animal modèle de la pathologie référencée comme « creeping » (cre), permet de proposer la Rééline  comme  candidat positionnel génétiquement responsable de troubles résultants d’une désorganisation des cellules neuronales dans le système nerveux central.

En 2001, les mutations concernant  la Rééline chez la souris ainsi que celle en relation chez l’homme avec la schizophrénie, les troubles de l’humeur, l’autisme et la lissencéphalie sont analysées dans ce travail en ce qui concerne les conséquences entraînées.

En 2002, une relation forte et maintenant établie entre la Rééline et la schizophrénie: une maladie à l’interface du génome et de l’épigénome.

En 2004, l’hypothèse du développement neurologique de la schizophrénie est défini comme impliquant la Rééline dans une relation avec les neurones corticaux GABAnergiques.

En 2005, il apparaît ainsi que la Rééline est une protéine qui joue un rôle dans le développement de l’autisme et  de la schizophrénie.

En 2006, des mutants chez la  souris qui concernent la Rééline sont alors utilisés comme modèles pour étudier des troubles du développement cortical.

En 2009, cette analyse se penche plus précisément sur les voies neuroendocrines qui sont altérées dans l’autisme avec la démonstration du rôle particulier joué par la Rééline.

En 2010, déjà cette année-là commence à se profiler de nouveaux domaines dans lesquels la Rééline aura certainement un rôle à jouer.  v En particulier dans  les maladies neuropsychiatriques et neurodégénératives, il apparaît que la Rééline y joue un rôle essentiel. Un premier schéma récapitule les données accumulées sur la distribution de la Rééline durant le développement cérébral.

 

 

Puis un second schéma provenant de la même revue illustre comment la Rééline st impliquée dans la synapse et joue donc un rôle essentiel qui l’implique dans les maladies neuro-dégénérative comme un élément essentiel. Le schéma ci-contre  montre la situation de la Rééline au sein de cette structure.

 

En fait il apparaît que la Rééline module la plasticité de la synapse et participe aux processus d’apprentissage et de mémorisation.

La carence en Rééline provoque une dispersion des cellules granuleuses ce qui pourrait expliquer l’épilepsie.

 

En  2013, l’implication de la  Rééline dans les troubles du développement neurologique apparaît de plus en plus évident et cette nouvelle analyse confirme c diagnostique. Sur un simple schéma récapitulatif sont indiqués comme présenté dans le diagramme ci-contre, les mécanismes multiples rendant compte de l’expression altérée de la Rééline dans les troubles neuropsychiatriques.

Par ailleurs cette étude démontre le rôle décisif de la voie de signalisation impliquant la  Rééline au cours des premiers stades de la maladie d’Alzheimer. En fait la Rééline est exprimée le long des voies affectées par les Neurofibrilles NFTs au début de l’AD (= Alzheimer’s Disease). Un  dessin schématique  qui est présenté ci-contre, d’un cerveau humain montrant l’apparence des plaques séniles (étoiles) et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT, indiqués par des triangles) à différents stades de la maladie d’Alzheimer (stades de Braak A-C  /  I-VI). Les zones bleues puis vertes indiquent les zones affectées progressivement par la pathologie (en référence à la couleur indiquée par les étoiles et les triangles colorés à l’étape précédente), tandis qu’une autre couleur indique les nouvelles plaques séniles et /ou les neurofibrilles. Puis en 2014, c’est une revue q permet de faire le point sur la relation entre Rééline et schizophrénie.

En 2015, il est par ailleurs proposé que de rare cas de mutations sur la Rééline peuvent être responsable de la pathologie dite « Myoclonus-dystonia (M-D) ».  Cependant, cette année-là,  il est aussi fait mention dans ce nouveau travail que la liaison de la Rééline à son récepteur, LRP8, déclenche l’activation d’une cohorte d’amplificateurs neuronaux régulés par le complexe LRP8-Reelin (LRN) qui sert alors de point de convergence ultime  pour une nouvelle voie de signalisation entre la synapse et le noyau cellulaire . Cela est repris dans un schéma récapitulatif présenté ci-contre.

En 2016, le rôle de la voie de signalisation impliquant la Rééline est encore mieux définie pur ce qui concerne  la maladie d’Alzheimer.  La voie de signalisation de la Rééline dans les Neurone et sa relation avec la maladie d’Alzheimer est mise à jour dans e travail avec en particulier une action no négligeable sur l’ensemble des processus qui sous-tende aussi bien l’apprentissage que la mise en mémoire des informations et dans lesquels les neurones sont sollicités. La mise à jour de ces voies de signalisation qui impliquent la Rééline sont présentées dans un schéma récapitulatif en 2016 qui est présenté ci-contre(Voir détails dans l’article en référence).

Par ailleurs la Schizophrénie et la Rééline sont corrélés avec le stress prénatal du développement du cerveau et cette relation influence le comportement de l’individu. De plus il existe bien des mutations sur la Rééline qui conduisent à un trouble que l’on identifie dans le spectre autistique. Un schéma général permet de présenter sur le portrait-robot de la Rééline la distribution des mutations déjà connues.
Avec dans un domaine plus large le fait que l’on indique actuellement que la plupart des  troubles neuropsychiatriques sont de prêt ou de loin en relation avec des altérations au niveau de la Rééline.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La Rééline il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     La Rééline avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

 Protéine : REELIN; RELN

Pathologies associées : LISSENCEPHALY 2; LIS2 ; EPILEPSY, FAMILIAL TEMPORAL LOBE, 7; ETL7