POMT1 et POMT2

POMT1 et POMT22016-10-21T15:25:03+00:00

 INTRODUCTION

C’est en 1999 que l’on va identifier un homologue humain de la protéine déjà identifiée chez la drosophile à qui l’on avait attribué le sigle  (POMT1= Protein O-mannosyl-transferase 1). Ce gène  codant pour une protéine putative O-mannosyl-transferase, et le locus fut alors localisé en position  9q34.1 sur le chromosome humain correspondant. Puis quelques années plus tard en 2002, une autre version dite POMT2 (Protein O-mannosyl-transferase) sera caractérisé comme un nouveau membre de cette famille de protéines.  Cette dernière sera plus  spécifiquement localisée dans l’acrosome des spermatides chez les mammifères. En 2006 on aura le clonage de la forme POMT1etd la forme POMT2 chez le rat de complétement réalisé.

Les protéines  POMT1 et POMT2

sequences-des-pomtsAinsi les données de séquences se trouvent réunies dans un tableau récapitulatif sur les POMTs avec les versions POMT1 et POMT2 qui sont décrites avec plus de détails sur le lien suivant dans la base de données SwissProt avec les liens respectifs suivant :  Q9Y6A1 ;   Q9UKY4.-

L’ensemble de ces données permettent de dresser un portrait-robot qui présente plus particulièrement la version POMT1, dont la schématisation est mise à jour avec les plus récents résultats de la littérature sur cette organisation linéaire.  On portrait-robot-des-pomtsva ainsi postuler pour 12 séquences transmembranaires d’environ  20 résidus chacun dont 9 sont regroupés dans la partie N-terminale tandis que les 3 dernières séquences sont regroupées proche du C-terminal. Les nouvelles données apparues en 2010 montrent qu’il y a pour la version POMT1 seulement  7 portions transmembranaires dont 2 en C-terminal, et pour la version POMT2 un total de 9 séquences transmembranaires avec 4 segments C-terminaux. Une première version d’un portrait-robot est alors proposé comme cela et présenté ci-contre

Rôle des protéines POMTs

En 2006, une étude rapporte l’existence d’une association physique et fonctionnelle entre les protéines humaines O-mannosyltransferase  de types 1 et 2. En fait il est rapidement démontré la nécessité d’une co-expression de POMT1 et de POMT2 pour obtenir une totale activité enzymatique, avec cependant  la détection e mutations concernant ces 2 protéines et une corrélation possible avec le syndrome de Walker-Warburg (WWS).

En 2007, Une étude indique que les formes POMT1 et POMT2 sont nécessaire pour une intégrité du Dystroglycane chez la lav de Drosophile. Puis n découvre qu’un défaut de glycosylation sur le Dystroglycane conduit à une dystrophie musculaire.

Alors des  études spécifiques réalisées en 2008  sur la protéinePOMT2, la présente comme une enzyme clé dans le syndrome de Walker-Warburg: qui est cruciale pour l’activité mannosyltransferase in vivo.

arrangements-membranaires-des-pmtsEn 2010, on va définir chez les mammifères la protéine POMT1 comme essentielle pour le processus d’O-mannosylation. Puis en 2010, c’est le rôle des N-glycanes dans le maintien de l’activité des protéines O-mannosyl-transférases dites  POMT1et POMT2 qui est largement décrite et étudiée dans le détail. Ainsi les 2 protéines POMT1 et POMT2 sont disposées au long de la membrane selon le schéma proposé dans l’article en référence et qui est rapporté ci-contre. Les résidus N encerclé (Asparagine) sont des cibles potentielles de N-glycosylation. Entre les segments  transmembranaires se situent des boucles qui sont numérotée du N- au C-terminal de 1 à 6 ou 8 selon la version POMT1 et POMT2 respectivement

Cependant en 2011,  il va être mieux identifié en reprenant un tel schéma de l’ancrage des POMTs à la membrane, un rôle bien spécifique pour la version POMT1 par rapport à la version POMT2. Ainsi en dehors du nombre de segments transmembranaires (7 versus 9 respectivement), comme on le cite dans le chapitre des pathologies entraînées par une mutation il y a pour les mutants de POMT1 humains une perte presque toute l’activité de transférase tandis que les mutants POMT2 conservent une activité enzymatique totale Par ailleurs aune mutation  ne conduit à la perte de la capacité à former des complexes. Ces résultats indiquent également que POMT1 humaine et POMT2 ont des fonctions discrètes différentes en particulier en termes d’activité enzymatique et des résidus impliqués.

nouvel-arrangment-membranaire-de-la-proteine-pomt1Par ailleurs en 2013 les prévisions sur ces premières tentatives de portrait-robot furent significativement améliorées par une étude lus récente et plus détaillée dans laquelle les segments transmembranaires furet mieux identifiés ainsi que la présence de 3 domaines dits « MIR »  et une nouvelle illustration pour cette protéine POMT1 est présentée ci –contre.

etape-e-la-glycosylation-parles-proteines-pomtsPuis en 2013,  il sera établi que le type de protéine POMT est crucial pour favoriser l’adhésion cellulaire via l’E-Cadhérine.  Puis  une revue générale présence un bilan des connaissances acquises alors sur le processus de O-mannosylation des Cadhérines. Une illustration directement issue d l’article cité en référence permet de résumer la situation de ce processus d’O-mannosylation en particulier la première étape qui va consister à brancher sur une séquence peptidique contenant un résidu Sérine et/ou Thréonine un groupement Mannose comme cela est présenté ci-contre.

Ainsi différents  types de protéines peuvent être  impliquées dans un  processus d’O-mannosylation ce qui est crucial  pour les cellules et en particulier les cellules souches mésenchymateuses humaines

distribution-spatiale-des-motifs-mir-au-sein-de-la-prteine-pomt1Mais plus récemment, une autre étude relève de grandes similitudes fonctionnelles entre la protéine O-mannosyltransferase Pmt4 de « levure de Boulanger » et la protéine POMT1 humaine. Cette étude va permettre de bien identifier une zone comprise entre les résidus 319 à 520 avec une grande similitude ans l’organisation spatiale comme le monte la représentation graphique de cette zone pour la protéine POMT1 et comme cela est présenté ci-contre avec n vert le motif MIR1, en magenta le motif MIR2  et en bleu le motif MIR3.

Pathologies associées avec la protéine POMT1

consequences-labsnce-d-glycosylation-sur-le-dystroglyaneDès 2002 des mutations furent mises en évidence en relation avec la POMT1 et le syndrome de Walker-Warburg , avec a même année des informations sur une glycosylation défectueuse en relation avec une dystrophie musculaire. À cette époque c’est la relation ente glycosylation du Dystroglycane avec l’accrochage  divers partenaires qui est mis en ayant et une relation avec les protéines POMTs est en recherche intensive. Un schéma récapitule au niveau de la forme Alpha-Dystroglycane l’impact d’une absence de glycosylation comme présenté ci-contre.

 

Puis en 2004,  la découverte des mutations du gène de POMT1 trouvés chez des patients atteints du syndrome de Walker-Warburg s’accumulent et conduisent à un défaut de la protéine O-mannosylation, ce qui par ailleurs pouvait  concerner un défaut dans le processus de glycosylation du Dystroglycane.. Et l’ensemble de ces observations va conduire à élargir le spectre clinique correspondant au phénotype des patients possédant une POMT1 défectueuse.  Ainsi des études seront engagées sur la perturbation ciblée du syndrome Walker-Warburg  avec le gène POMT1 et les résultats chez la souris dans une létalité embryonnaire.

distribution-en-2004-de-quelques-mutations-sur-la-proteine-pomt1Au cours de l’année 2005, Une dystrophie musculaire autosomique récessive des ceintures (LGMD 2) avec un léger retard mental est allélique au syndrome de Walker-Warburg (WWS) et se trouve dans cette étude être causée par une mutation dans le gène POMT1. Ce travail va conduire à une réévaluation e l’arrangement spatial à la membrane de la protéine POMT1 et un premier bilan sur la distribution des mutations déjà découverts sur la protéine POMT1 comme cela est présenté ci-contre.

Puis en complément comme indiqué sur le schéma précédent,  des mutations dans le gène de la POMT1 se trouvent associées directement chez  une minorité de patients atteints du syndrome de Walker-Warburg.

architture-de-la-proteine-pomt1L’étude de la protéine POMT1 va progressivement conduire à une analyse plus détaillée avec une légère modification dans la définition des zones impliquées dans les structures transmembranaires ainsi que pour l’identification d’un domaine dit PMT et de 3 domaines dits MIR (1,2 et 3 respectivement) comme cela est présenté dans un nouveau portrait-robot.

En 2006, il est observé un nombre croissant de phénotype associé avec des mutations POMT1soit un syndrome de Walker-Warburg soi une  dystrophie musculaire congénitale, soit une microcéphalie et parfois  un retard mental. Puis les études progressent et on se dirige vers un élargissement du spectre clinique du phénotype  POMT1.  Par ailleurs on pourra consulter une revue de la même année qui ait le bilan des connaissances sur le syndrome WW à cette époque.

En 2007 c’est une détection particulière d’une insertion Alu dans le gène POMT1 qui est révélée suite à une étude sur  trois familles française atteintes du syndrome de Walker Warburg.

Un cas de syndrome de Walker-Warburg résultant d’une mutation de POMT1 homozygote est de nouveau rapporté dans la littérature et le résidu muté bien identifié. L’analyse conduit à un codon d’arrêt prématuré au niveau du codon 514 (R514X),  avec cependant la présence de cette mutation non-sens chez les deux parents hétérozygotes qui fut confirmée par séquençage de l’exon 15 mais sans conséquence. Puis, ce sera une étude approfondie sur l’expression du gène murin POMT1 dans les deux tissus cérébraux et musculaires adultes en développement et sa relation avec les aspects cliniques du syndrome de Walker-Warburg.

En 2008 on commence à faire un bilan des pathologies classées comme Dystrophies Musculaires congénitales (CMD)  et las défauts de glycosylation impliquant en particulier la protéine POMT1.   Dans ce nouveau travail le Syndrome de Walker-Warburg est associé à des mutations sur la protéine POMT1 et cela est indiqué comme pouvant être associée à une fente labiale et à une fente palatine que l’on observe chez ces patients.

En 2009,  les dystrophies musculaires congénitales (CMD)  avec glycosylation défectueuse du Dystroglycane  sont analysées avec soin par rapport entre autre avec la protéine POMT1 chez une large population de patients. Mais la même année furent observées et décrites des altérations génétiques de la protéine-o-mannosyltransferase-1  (POMT1) dans les tumeurs cérébrales glioneuronales et gliales avec propagations méningées. Puis la même année, ce fut une nouvelle mutation double homozygote dans le gène POMT1 impliquant le saut d’exon qui donne lieu à un syndrome de Walker-Warburg qui va être découverte chez deux familles gitanes espagnoles. Enfin le syndrome Walker-Warburg: est observé avec un trouble du développement dendritique des neurones du néocortex, en corrélation avec une altération de la protéine POMT1.

En 2010 c’est une nouvelle corrélation de l’activité enzymatique et du phénotype clinique qui et rapportée  dans  les Dystroglycanopathies associées avec des altérations au niveau de la protéine POMT1. Puis toujours en 2010, des mutations en relation avec  les dystrophies musculaires congénitales sont le résultat d’une altération spécifique de la POMT1.

En 2012, une forme bénigne du  phénotype de la dystrophie musculaire congénitale est rapportée avec dans une nouvelle mutation au niveau de la protéine POMT1. Il est observé une Cardiomyopathie chez des patients atteints de dystrophie musculaire congénitale (CMD)et/ou des ceintures (LGMD2) qui se trouvent avec une protéine POMT1altérée.

En 2014, une systématique est appliquée avec une analyse IRM musculaire des membres inférieurs chez les patients atteints de dystrophie musculaire congénitale avec dépistage de nouvelles mutations sur la protéine POMT1. Puis une nouvelle mutation faux-sens dans la protéine POMT1 conduit à une modulation du phénotype sévère de la dystrophie musculaire congénital chez le patient analysé. Par ailleurs dans le domaine des Dystrophinopathies, il fut découvert deux nouvelles mutations de la protéine POMT1 chez un garçon chinois avec un retard du développement et une dystrophie musculaire. Et toujours durant la même période une nouvelle analyse se porte sur les manifestations des symptômes psycho-organiques précoces lié à l’âge et corrélé avec une dystrophie des ceintures et une nouvelle altération de la protéine   POMT1. La même année dans le domaine des Dystroglycanopathies ce sera  deux nouvelles mutations sur la protéine POMT1 chez un garçon chinois avec un retard de développement et la dystrophie musculaire.

compilaton-des-mutations-sur-la-proteine-pomt1Puis en 2016, c’est une analyse du phénotype, de l’activité enzymatique et du  génotype chez divers  patients chinois qui présentent des mutations au niveau e la protéine POMT1. Dans le bût de faire un bilan sur toutes ces découvertes un schéma récapitulatif tente de compiler l’ensemble de ces connaissances sur les  mutations qui concernent la protéine POMT1 comme présenté ci-contre.

Pathologies associées avec la protéine POMT2

Par ailleurs pour ce qui concerne la version POMT2 en 2005 on rapporte que  le syndrome de Walker-Warburg mais aussi le processus de glycosylation du Dystroglycane peuvent être la conséquence d’une mutation affectant cette protéine.

Puis en 2006, c’est également un  cas de phénotype ressemblant  à celui d’une MEB (MEB-like)  qui se trouve découvert  en association avec des mutations au niveau de la protéine PMT2.

Par ailleurs en2007, une mutation dite fondatrice est repérée chez un patient CMD et concerne également la protéine POMT2. La même année avec des changements inflammatoires chez un patient LGMD on va rapporter de nouveau une mutation au niveau de la protéine POMT2. Puis il va être question de mieux évaluer la relation génotype/phénotype avec une glycosylation défectueuse sur le Dystroglycane alpha et la relation avec une potentielle altération de la protéine POMT2. En 2008, une étude multicentrique chez des patent italiens avec une dystrophie de type CMD sont analysés avec des mutations sur la protéine  POMT2.

En 2009, des suppressions intra géniques et des anomalies d’épissage au niveau de la protéine POMT2 entraînent  une dystrophie musculaire congénitale avec un retard mental. La même année,  toujours avec l’observation détaillée d’une population de patients atteints de dystrophies musculaires congénitales il est constaté une  glycosylation défectueuse du Dystroglycane et sa relation avec la protéine POMT2. Puis ce fut la découverte d’une nouvelle mutation POMT2 qui  provoque une  dystrophie musculaire congénitale bénigne avec  cependant une IRM cérébrale normale.

En 2010, des mutations en relation avec  les dystrophies musculaires congénitales sont le résultat d’une altération spécifique de la POMT2.

Puis en 2014 ce sont des résultats nouveaux dans le domaine cardiovasculaire en association avec une mutation POMT2 qui seront l’objet d’une observation chez trois frères et sœurs avec une Dystroglycanopathie affectant la forme  Alpha du Dystroglycane.

compilaton-des-mutations-sur-la-proteine-pomt2Alors référencé comme le quatrième cas, il s’agit de la découverte d’une mutation sur la protéine POMT2 qui est associée avec une Dystrophie des ceintures et qui se traduit par une réduction légère de la glycosylation de l’ Alpha-Dystroglycane. Enfin,  une systématique est appliquée avec une analyse IRM musculaire des membres inférieurs chez les patients atteints de dystrophie musculaire congénitale avec dépistage de nouvelles mutations  sur la protéine POMT2.Pour simplifier l’accès à toutes  ces données, un schéma récapitule sous forme d’une tentative de compilation de toutes les mutations actuellement référencées sur la protéine POMT2 est présentée ci-contre.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur Les POMTs  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     Les POMTs  avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine :  PROTEIN O-MANNOSYLTRANSFERASE 1; POMT1

Pathologie associée : Muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A1,    ; Muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with mental retardation), type B, 1 ; Muscular dystrophy-dystroglycanopathy (limb-girdle), type C, 1 .

Protéine : PROTEIN O-MANNOSYLTRANSFERASE 2; POMT2
Pathologie associée :
Muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A, 2 ; Muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with mental retardation), type B, 2