POMgnT1

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INTRODUCTION

C’est dès 2001 qu’une nouvelle protéine correspondant  à l’entité bêta-1,2-N-acétylglucosaminyltransférase est identifiée et son rôle semble dédier à la biosynthèse  des dérivés O-glycanes mannosyle, chez les mammifères. On va alors parler de la protéine qui va prendre le sigle de POMGnT1 (« Protein O-linked-Mannose beta-1,2-N-acetylGlucosamiNylTransferase 1 ») dont le clonage et l’analyse de l’expression pour le type 1 sera réalisée dès 2002. Puis  en 2004, une étude portant sur l’analyse structure-fonction de la protéine humaine liée à O mannose bêta 1,2-N-acétylglucosaminyltransférase 1,  et ainsi dénommée la POMGnT1. Pour autant, notons également que  cela ne sera seulement qu’en 2012 qu’une autre forme d’une protéine similaire qui portera le sigle POMGT2,  va être identifiée.

La POMGnT1

sequences-des-pomgntLes données sur cette nouvelle protéine sont réunies dans un simple tableau concernant plus particulièrement les séquences spécifiques et similaires que l’on va rencontrer avec la forme des POMGnTs  soit les formesT1 et T2. Pour plus de détails on peut également consulter les liens SwissProt suivant : Q8WZA1 et Q8NAT1.

portrait-robot-de-la-pomgnt1À partir des données de séquence il fut alors possible de dresser un portrait-robot de cette protéine qui possède une séquence transmembranaire permettant à sa courte (résidus 1 à 37) séquence de se positionner dans le cytoplasme cellulaire.

Pour compléter immédiatement cette information il est important de noter que les récentes avancées  (année 2016) donnent pour  la POMGnT1 la réalisation d’une analyse sur la séquence 97-660 de cette protéine et que la forme soluble de POMGnT1 (résidus 97-660) a été exprimée dans les cellules HEK293T, purifiée et cristallisée sous deux formes cristallines distinctes sous différentes conditions  Une illustration de l’arrangement spatial de cette structure est présentée ci-contre en référence à l’article cité plus haut.

structure-critalline-de-la-pomgnt1La Structure cristalline de la  partie C-terminale de la POMGnT1. (résidus 97-646) se présente sous la forme de 4 régions ; un apo-domaine Stem (résidus 97-250), une région de connexion(résidus 251-299) et de la zone dite catalytique qui présente 2 lobes le lobe  N- (résidus 300-498) et le lobe C (résidus 499-646) qui sont successivement  indiqués en vert, jaune, cyan, et bleu, respectivement.

Par ailleurs dès 2011 une étude démontre les effets de la longueur et de la séquence d’acides aminés des peptides O-mannosylés sur la spécificité de substrat de la protéine POMGnT1. Puis en 2015 il est confirmé que la POMGnT1 est susceptible d’être glycosylée sous la forme de type mucine O-glycanes.

Pathologies associées avec des défauts de la POMGnT

Dès 2001 concernant la dystrophie musculaire de Duchenne  et des troubles dans  la migration neuronale une étude démontrait que cela pouvait être causé par des mutations dans une glycosyltransférase, la POMGnT1.  Puis c’est en fait le Dystroglycane Alpha qui semble la cible de la transférase POMGnT1.

 Progressivement en  2003, c’est la perte de fonction de la glycotransférase POMGnT1, qui se révèle l’élément majeur responsable de la pathologie dite « MuscleEyeBrain disease (MEB) ». Ainsi en 2004 des données sont présentées sur les altérations concernant l’entité  POMGnT1 chez une famille avec des anomalies neurologiques. Une revue propose alors le spectre phénotypique dans la maladie musculaire dite « MEB » de la présence de mutations ciblant la POMGnT1.

Ensuite en 2006, on trouve des données sur les corrélations génotype-phénotype et un spectre clinique élargi compilant des mutations connues et de nouvelles mutations sur la POMGnT1 dans la dystrophie musculaire congénitale. Cette même année une souris déficiente en POMGnT1 va permettre de mieux comprendre l’impact de l’absence de cette protéine dans la pathologie MEB.

En 2008, une mutation de la POMGnT1 sur  l’exon 20 (c1666G) conduit à un changement de l’Acide Aspartique 556 en Asparagine et cette pathologie est répertoriée comme présentant un nouveau type de dystrophie des ceintures  (LGMD).
Dans les dystrophies musculaires avec glycosylation défectueuse du Dystroglycane il y a chez 7 patients des mutations de la POMGnT1 qui conduisent à  une implication particulière au niveau du cerveau.

En 2009, on relève une étude qui indique de nouvelles données sur les dystrophies musculaires congénitales avec glycosylation défectueuse du Dystroglycane sur une large  population. Il est également observé une activité proliférative relativement réduite des myoblastes chez des cellules en culture primaire n’exprimant pas la transférase POMGnT1 .

En 2010, des mutations en relation avec  les dystrophies musculaires congénitales sont le résultat d’une altération spécifique de la POMT1.

Puis toujours en 2010, l’analyse chez une large population de la déficience cognitive indique que les patients observés sont alors atteints d’une dystrophie musculaire congénitales en rapport avec une altération de la transférase POMGnT1. De plus cette même année un travail indique la caractérisation cellulaire et moléculaire du développement anormal du cerveau chez une souris déficiente en POMGnT1.

Puis en 2011, on observe chez des souris déficientes en POMGnT1 une altération  des astrocytes et des cellules de Muller dans la rétine

En 2013, chez une population Chinoise de nouvelles mutations son découvertes sur la transférase POMGnT1.

compilation-des-mutations-sur-la-pomgnt1Pour information sont ainsi compilée de nombreuses mutations connues qui concernent diverses pathologies résultants d’altérations  de la fonction de la transférase POMGnT1 comme cela figure dans une illustration présentée ci-contre.

 

Rôle de la Transférase POMGnT1

Dès 2006 il est révélé que dans le processus de glycosylation du Dystroglycane par la transférase POMGnT1 il y a également interaction moléculaire avec participation de la Fukutine.  Les domaines de liaison pour les Glucides  (O-Mannosylation de la forma Alpha du Dystroglycane), qui font intervenir l’enzyme  POMGnT1 sont indiqués et illustrés  dans ce nouveau travail. De tels  résultats expliquent comment la POMGnT1 va attacher une forme bêta -GlcNAc aux sites spécifiques  ce qui va  influencer des ensembles (cluster) de modifications pour des post-phosphorylations de forme   O-mannose au niveau du noyau M3.

modele-de-glycosylation-par-la-pomgnt1-du-dystroglycaneCette étude fournit des informations importantes sur la façon dont les mutations associées à des pathologies liées à des défauts dans la fonction de la  POMGnT1 provoquent la pathogenèse de la CMD. Un schéma récapitulatif dont la légende en détail figue dans l’article en référence propose un modèle de la glycosylation du Dystroglycane comme cela est présenté ci-contre.

 

Puis en 2016 c’est une identification précise d’une modification post-traductionnelle concernant le  Ribitol-Phosphate qui va être mise  à jour dans le processus normal et les défauts possibles dans la mise en place d’une dystrophie musculaire avec finalement un défaut de glycosylation sur le Dystroglycane. Ainsi une supplémentation en CDP-Ribitol pourrait être un potentiel traitement de ce cas de Dystroglycanopathie.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur Les POMGnT  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     Les POMGnT  avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine :  PROTEIN O-MANNOSE BETA-1,2-N ACETYLGLUCOSAMINYL TRANSFERASE; POMGNT1
Pathologies associées : MUSCULAR DYSTROPHY-DYSTROGLYCANOPATHY (CONGENITAL WITH BRAIN AND EYE ANOMALIES, MEB), TYPE A, 3; MDDGA3 ; MUSCULAR DYSTROPHY-DYSTROGLYCANOPATHY (CONGENITAL WITH MENTAL RETARDATION), TYPE B, 3; MDDGB3; MUSCULAR DYSTROPHY-DYSTROGLYCANOPATHY (LIMB-GIRDLE), TYPE C, 3; MDDGC3

Protéine : PROTEIN O-MANNOSE BETA-1,4-N-ACETYLGLUCOSAMINYLTRANSFERASE 2; POMGNT2
Pathologie associée :MUSCULAR DYSTROPHY-DYSTROGLYCANOPATHY (CONGENITAL WITH BRAIN AND EYE ANOMALIES), TYPE A, 8; MDDGA8 .