PI3K

INTRODUCTION

La phosphorylation des phospholipides membranaires permet de générer du phosphoinositide-3, 4, 5-triphosphate (PIP3) à partir du phosphoinositide-4,5-biphosphate (PIP2) et fait intervenir une kinase particulière qui est la phosphatidylinositol-kinase de type 3 (PI3K). Les premières étapes de la découverte de cette voie de synthèse ont décrites en détails dans l’article indiqué.
En 1992 la Kinase PI3K est répertoriée comme un nouvel effecteur impliqué dans le processus d’augmentation des lipides phosphorylés en 3’ comme une réponse à divers agonistes. La modification de ces lipides semble fonctionner selon une voie de transduction du signal où des lipides membranaires deviennent alors des cibles cellulaires pour que d’autres protéines  viennent se lier pour réguler diverses fonctions cellulaires.

Les Kinases PIK3

Une revue sur les kinases du phophatidylinositol, fait le point sur les différents types de Kinases. Dans de nombreux types cellulaires il y a présence de la Kinase nommée PI3K.  Cette Kinase PI3K est en fait un complexe de 2 protéines formant un Hétérodimère (voir illustration plus bas dans cette fiche). On va alors distinguer dans ce complexe les 2 types de sous-unités,  une entité régulatrice  et une entité catalytique.

***** Entité régulatrice
On va ainsi progressivement comptabiliser d’une part 3 isoformes de l’entité régulatrice qui furent identifiées tout d’abord comme une protéine dite p85 avec des séquences apparentées plus courtes.   On va successivement découvrir les formes : p85a, p55a et p50a,  codée par un seul gène et par ailleurs 2 autres isoformes : p85b, p55g, codées par des genes distincts. (La forme p55g n’est pas exprimée dans le muscle).

Tableau séquences régulatriceAujourd’hui la nomenclature chez l’homme est légèrement différente et on va parler de la forme Alpha, de la forme Bêta, et plus récemment de la forme Gamma.   Toutes les informations sur leurs séquences sont réunies dans le tableau présenté ci-dessous  avec plus particulier les protéines p85 dites : 1) la « Phosphatidylinositol 3-kinase 85 kDa regulatory subunit alpha » dont  il existe plusieurs isoformes avec l’isoforme 2 et l’isoforme 4 qui sont présentes dans le muscle squelettique, et 2) la « Phosphatidylinositol 3-kinase 85 kDa regulatory subunit beta » dont une séquence apparentée dite p87 existe le muscle cardiaque, ( également répertoriée comme la « Phosphoinositide 3-kinase gamma adapter protein of 87 kDa ») . On indique toujours sur cette entité régulatrice la première terminologie à savoir que cela correspond à une protéine d’environ 85 kDa soit p85. On peut trouver des informations de séquences réunies dans la tableau récapitulatif suivant avec les liens suivant pour plus de détails sue le site SwissProt avec les informations respectives pour PIK3R1, P27986 , PIK3R2  Q05BV6  et PIK3R6 Q5UE93.

On peut alors établir un portrait-robot avec les informations de séquences et les divers motifs que l’on rencontre dans cette structure. L’illustration ci-dessous concerne la forme alpha. On va identifier en particulier au sein de la structure du p85 la présence de divers motifs comme :    2 motif dit SH2 (voir détails et illustration sur le lien indiqué), avec la numérotation 1 et 2 respectivement.

En résumé un domaine SH2 joue un rôle vital dans la communication cellulaire. Sa longueur est d’environ une centaine de résidus avec plus particulièrement la présence de 2 chaînes Alpha et de 7 régions formées par des structures  dites boucles  Bêta.  On constate que cette structure possède une forte affinité pour des résidus Tyrosine phosphorylés. Mais il existe au sein de cette protéine d’autres motifs comme

  • Portrait robot p85 1 motif dit SH3 c’est un  petit domaine d’environ une soixantaine de résidus  susceptible de se lier à des peptides riches en proline situés à la surface de protéines cibles et dont on trouvera des informations détaillées sur le site indiqué.
  • Une région qui a des similitudes avec la séquence dite  « breakpoint cluster region » = (bcr), mais que l’on baptisa également « BH » pour BCR Homology domain. On trouvera cependant une autre terminologie en étiquetant cette région de GAP     et elle se trouve entourée de 2 zones relativement riches en résidus Prolines.

De fait on verra que l’entité p85 agit comme un adaptateur  et se lie à l’entité catalytique ( site ABS ) avec l’un de ses domaines SH2 pour finalement l’accrocher à la membrane.

Quelques informations supplémentaires sur cette forme alpha sont disponibles sur le site indiqué (atlas PIK3R1)

*****entité catalytique

Ainsi on va également identifier comme entité catalytique un ensemble de 3 isoformes d’une protéine d’abord baptisée seulement comme la p110. Il s’agit des isoformes : p110a, p110b, p110δ. (La forme p110δ n’est pas exprimée dans le muscle).

Tableau séquences P110De même que pour l’entité régulatrice, actuellement chez l’homme la codification pour l’entité catalytique est légèrement différente et on va parler de la forme Alpha et de la forme Bêta. On va désigner ces formes de p110 principalement comme la forme dite  « Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic subunit alpha » et la forme dite « Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase 110 kDa catalytic subunit beta ». Mais on va également répertorier des formes apparentées que l’on comptabilise parmi les kinases de la famille PI3/PI4 chez l’homme comme : PIK3C2B ; PIK3CD ; PIK3CG ; PIK3C2A ; PIK3C3  ; et  PIK3C2G . On indique toujours sur cette entité catalytique la première terminologie à savoir que cela correspond à une protéine d’environ 110 kDa soit p110. Le tableau présenté ci-dessous résume l’ensemble des données de séquence en rapport plus spécifiquement avec les formes Alpha et Bêta de l’entité p110, avec les liens SwissProt pour plus de détails respectivement pour PIK3CA P42336 ;  et PIK3CB P42338 .

Portrait robot p110Une illustration de cette partie catalytique de l ’hétérodimère constituant la kinase PI3K est présentée ci-dessous en référence de la chaine bêta de la protéine p110  humaine. Des informations supplémentaires sont disponible sur le lien indiqué (Atlas PI3KCB et voir également pour la forme alpha Atlas PI3KCA). Dans cette structure figurent différents motifs et on distingue a) Une zone (ABS) qui permet l’accrochage avec la partie régulatrice p85 ; b) Un domaine dit RBD (=RAS-Binding Domain) ; c) Une zone de type C2 qui représente une structure qui facilite le recrutement à la membrane et qui se trouve ainsi capables de lier les phospholipides sous la dépendance du calcium ; d) Un domaine HD qui correspond à une séquence en alpha-Hélice ; e) Une région C-terminale qui est totalement affecté à la fonction kinase de cette protéine.

Hétérodimère formant la kinase PI3KAinsi on va constater que la liaison entre p85 et p110 conduit à un complexe, que l’on a largement manipulé en réalisant des chimères au sein de la partie catalytique (p110 chimère), et  par ailleurs on comptabilise plusieurs sites de phosphorylation au sein de la structure de la protéine p110 selon la forme beta ou gamma de cette entité.

L’interaction de la sous-unité régulatrice p85 avec la sous-unité catalytique  p110 se trouve ainsi stabilisée et permet de maintenir inhibé  l’activité catalytique de p110 dans des conditions basales. Après stimulation des cellules, les domaines SH2 de la partie p85 interagissent avec des séquences spécifiques contenant une tyrosine phosphorylable de type (YxxM) portée par les protéines IRS , ce qui va induire l’activation de la sous-unité catalytique.

Détails d'un hétérodimère de PI3KDans ce complexe hétérodimèrique il existe un domaine dit (RBD) qui va participer à la formation d’un complexe hétérotrimèrique avec la protéine Ras,  impliqué dans l’activation de la kinase PI3K. Ces 2 entités p85 et p110 forment donc un complexe stable dont une autre schématisation est disponible dans la littérature   comme cela est illustré ci-dessous en référence à l’article indiqué , avec plusieurs possibilités d’association avec différents partenaires.

 

Rôle de la Kinase PI3K

Il existe une forte affinité de cette kinase pour les lipides possédants un cycle inositol et la PI3-Kinase est classifiée comme une protéine kinase classique sur la base de sa séquence primaire et de sa structure tertiaire. Elle forme une sous-famille que l’on divise en 3 types, avec le type 1, le type 2 et le type 3. C’est la kinase PI3K de type 1 qui est activée par l’insuline (et/ou le facteur IGF1) par l’intermédiaire de IRS1/2.

Métabolisme réalisé par la kinase PI3KLa Kinase PI3 déplace un phosphate de la molécule d’ATP sur le phosphatidylinositol en position 3’ du noyau inositol (PIP2). On obtient alors les molécules PI-3,4-bispphophate ou PI-3,’,5-triphosphate (PIP3) qui deviennent des sites d’ancrages pour des protéines possédant un motif homologue à la Plecktrin (PH domain). 2 types de protéines sont alors recrutées, ce sont les kinases dites PKB (également connue comme AKT) et PDK1 (voir fiches correspondantes). Ce recrutement à la membrane via le (PIP3) permet l’accrochage à la membrane de ces kinases et elles sont ainsi susceptibles de se rencontrer. Une illustration présentée ci-contre schématise le métabolisme de l’inositide phosphate par la kinase PI3K

 

Les partenaires de PI3K

Comme indiqué plus haut une association existe aussi entre la kinase PI3K et la protéine Ras . De plus il y a une régulation de cette kinase par  Phosphorylation de la partie p85 avec l’intervention d’une autre kinase,  la kinase  PCK, ce qui va  inhiber l’effet de l’insuline sur l’activation de la kinase PI3K plus particulièrement au niveau de la cellule endothéliale.

Cascade de signalisation impliquant PI3KCependant la cascade de signalisation en relation avec la kinase PI3K est une intervention finale avec la protéine Akt (également appelée protéine kinase B comme mentionné plus haut (PKB)) dont on va trouver des informations complémentaires dans la fiche qui lui est consacrée. La première cascade de signalisation cellulaire entre IGF-1 et l’action de la kinase PI3K est illustrée sur le schéma ci-dessous. (On peut trouver l’ ‘étape suivante dans la fiche consacrée à la kinase AKT)

On va cependant noter un impact particulier de la Calpaïne sur certaines formes de kinase PI3K. De plus il existe un rôle critique pour l’action de la PI3K de type Bêta sur l’action des neutrophiles dans la réponse immune.

Associations avec la Kinase PI3KPlus récemment encore il devient évident que la Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) est communément activé dans le cancer comme une conséquence de l’inactivation du suppresseur de tumeur PTEN (Phosphatase and TENsin homolog), un régulateur négatif majeur de la signalisation via la PI3K. Une compilation des données publiées résume les différentes associations possible de la Kinase PI3K.

Zones de contacts entre les entités p85 et p110 au sein de la Kinase PI3KCependant le fait même que la kinase PI3K est le résultat de l’association des 2 entitées p85 et p110 a été analysée progressivement plus en détail et il apparait comme cela est indiqué dans un article plus récent que les contacts entre les divers motifs de chacune des entités sont multiples et une représentation schématique simplifiées tente de donner une idée sur le portrait-robot de chacune les potentielles zones de contact entre chaque entité comme cela est illustré ci-contre.

PI3K et Pathologies

Les données actuelles confèrent  à la Kinase PI3K une forte  implication en tant que complexe régulateur  de plusieurs cascades de signalisation comme la croissance cellulaire, la survie de la cellule, la prolifération et la motilité cellulaire ainsi que dans la morphologie de la cellule elle-même. Il existe une cascade de signalisation qui implique une association entre PI3K et Akt dans le cas d’une hypertrophie cardiaque. On va également  parler d’un potentiel oncogène du complexe  (PI3K) au sein de certain type de cellules. Ainsi très rapidement on a défini un  rôle de l’action de la Kinase de type PI3K  dans la cellule cancéreuse et dans le développement de cette maladie.

Diverses implications cellulaire de la Kinase PI3KDiverses études  permirent de définir la p110 de type Bêta comme étant au centre de possible altération dans le cas du développement de tumeurs cancéreuses. Les fonctions multiples de la Kinase PI3K sont ainsi résumées dans un schéma simplifié montrant 4 axes principaux de sa potentielle implication dans le système cellulaire en relation avec l’immunité et le cancer. Mais par ailleurs il est évident que la Kinase PI3K participe activement au contrôle de l’accumulation des graisses dans la cellule. Une mutation au niveau de la Thréonine 86 conduit à une inhibition partielle de la formation d’un complexe entre PI3K et eNOS et conduit à une dysfonction de la cellule endothéliale dans certains types d’altérations métaboliques. On associe généralement les mutations trouvées au sein de la kinase de type PI3K avec des évolutions variées du cancer en général. On notera cependant une étude sur les mutations et le cancer du poumon montre certaine discordance dans les corrélations faites. Mais les mutations sur PIK3 sont souvent présentes dans les stades avancés des cancers associées à des mutations concernant d’autres protéines (KRAS, NRAS) chez ces patients. Divers travaux rapportent également des tumeurs mammaires avec des mutations au sein de la kinase PI3K. Par ailleurs des mutations  au niveau de la Kinase PI3Kseront rapportées comme en rapport avec un événement précoce dans le développement d’un adénocarcinome de l’ovaire.

On observe par ailleurs que les souris dépourvues seulement du partenaire   p85 alpha  composant la kinase PI3K sont viable mais présentent une l’hypoglycémie et une sensibilité accrue à l’insuline (voir article en référence). Pour autant si c’est un type de composant  p85 bêta qui manque cela provoque une augmentation de la sensibilité à l’insuline (détails en référence). Par contre pour des souris avec absence des l’un ou l’autre des types de sous-unités p85, les animaux présentent une voie de signalisation atténué vers Akt au niveau cardiaque. En effet on observe chez ces animaux un cœur dont la taille du cœur est réduite et  les performances altérées.  Il existe par ailleurs des travaux qui mentionnent une  augmentation de l’activité de cette kinase est détectée dans le cas de la pathologie référencée SLE = Systemic lupus erythematosus .

En fait, toutes ces modifications de l’activité de la kinase PI3K et de son implication dans une cascade de signalisation concernant directement  la prolifération cellulaire au cours des divers stades cancéreux en fait actuellement une cible thérapeutique pour lutter contre cette maladie, comme dans le cas du cancer du pancréas par exemple. Un bilan qui ne datait que de 2010 sur la kinase PI3K , permet d’avoir de nouvelles perspectives de thérapies, à partir d’un aller –retour des informations entre résultats cliniques et résultats de recherche. L’ensemble de ces résultats dirigent les recherches vers une thérapie utilisant des Inhibiteurs spécifiques de la kinase PI3K, avec selon les informations sur les analyses de la cascade de signalisation indiquée précédemment, l’axe de thérapie privilégié est actuellement centré sur  la voie impliquant PI3K et AKT , (voir fiche AKT pour plus de détails). Il est ainsi évident après l’année 2010 que l’on doive considérer la kinase PI3K comme une protéine dont le rôle est bien plus que celui d’une simple kinase.

Avancées depuis 2010

Dès 2012 il apparait chez la souris que la classe II des kinases PI3K  (Vps34) est essentielle à la fonction du Cœur mais également du Foie. Il est trouvé un rôle important pour la Connexine 43 comme ayant un effet protecteur sur la voie de signalisation impliquant PI3K/Akt/GSK-3bêta au niveau des cardiomyocytes. Le fait d’annuler l’expression de la protéine NYGGF4 va augmenter le transport du glucose au niveau des cellules musculaires de type C2C12 d’origine murine en favorisant la voie de signalisation de l’insuline IRS1/PI3K/Akt. L’ensemble des résultats présentés dans l’article en référence démontrent que la cardioprotection induite par l’acide EET (acide  epoxyeicosatienoïc) permet de réguler les flux de calcium et de maintenir la mitochondrie fonctionnelle, ce qui indique le rôle important que la kinase PI3K y joue.

Toute une série d’études portant sur la voie de signalisation PI3K/AKT et parmi les nombreuses études sur ce sujet on cite l’action de diverses stratégies comme :  l’utilisation d’un glucoside inidoïde comme la Picroside II pour protéger la cardiomyocyte, la stimulation de la voie du glucose en utilisant des produits organique comme du  Magnolol ou du Honokiol, la régulation positive de la sensibilité neuronale à l’insuline via l’inhibiteur PTEN, la suppression de l’apoptose des cardiomyocytes via une inhibition de la porosité mitochondriale par la Neuréguline-1, la régulation différentielle de nNOS par le produit chimique aminobenzyl-acetamidine, l’hypertrophie des myotubes en bloquant la voie de signalisation IGF-1 par la Progranuline

La sous unité de la Phosphoinositide 3-kinase, la  p110 se comporte comme  un régulateur de la  cardioprotection induite par l’exercice et cette kinase PI3K peut être un axe de thérapie génique à considérer pour traiter une dysfonction cardiaque. De même ce travail rapporte que la Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) diminue l’activité dans les myotubes C2C12 au cours de l’ischémie aiguë simulée à ce titre participe  à leurs survies.

En 2013, c’est toujours  la voie de signalisation PI3K/AKT qui est ciblée par de  nombreuses études et cela selon diverses stratégies comme : une inhibition spécifique par les Thiazolidinediones pour obtenir une inhibition réversible de la vasoconstriction, l’action inhibitrice dans le processus d’apoptose du cardiomyocyte suite à une ischémie induite par une reperfusion obtenue par le Resveratrol, une atténuation de la dysfonction cardiaque par le compose dit  Notoginsenoside de type R1, une induction de l’apoptose des cellules musculaire de type C2C12 par un traitement avec le Thimerosal, un effet de cardioprotection contre l’action du produit acide salvianolic B, une translocation du transporteur du glucose GLU4 par l’action d’un extrait de Propolis, un effet thérapeutique de stimulation des cellules souche d’origine mésenchymateuse par utilisation du Rosuvastatine,  une lutte contre l’altération du myocyte suite à une ischémie-reperfusion grâce à une implication de la Salidroside, une stimulation de cette voie de signalisation par une supplémentation en Carnitine, une diminution de la prolifération des cellules de muscle lisse vasculaire via l’utilisation de la Vaspine,  une préservation de la cellule cardiaque et une réduction des altération suite à un infarctus en administrant de l’acide Lipoïque, un pré conditionnement par de l’ oxyde de soufre  pour protéger le Cœur (voir formule SO(2) ),  un utilisation d’oligonucléotide  pour lutter contre l’hypertrophie cardiaque, la stimulation du cycle cellulaire des cardiomyocytes via une nouvelle protéine la C3orf58, une prolifération des cellules de muscle lisse limitée en utilisant un nouveau dérivé flavonoïde l’ Eupatiline, une dilatation induite par le No dans le muscle qui semble altéré par l’âge,  la  stimulation de la différenciation des cellules souche cardiaque en cellule endothéliale vasculaire impliquant le facteur de croissance VEGF .

effecteurs agissant sur la voie PI3K AKT dans les muscles lisses et suqelettiquesComme on va le voir par la suite de très nombreuses études font intervenir la voie de signalisation PI3K/AKT dans la prolifération des cellules de muscle lisses et/ou provoque un impact sur le développement des myotubes, et dans une tentative de compilation, les divers effecteurs ont été résumés dans la liste suivante.

Par ailleurs un autre travail indique une activation de la Kinase PI3K par une activation de l’expression du gène de la pro-Insuline via la Triiodothyronine (T3). Une analyse indique le rôle respectif des diverses isoformes de kinase PI3K et cette étude indique au niveau du cœur les effets de restauration stimulée que cela entraîne. Le développement d’un nouvel inhibiteur et les réponses induites sur les fibroblastes est indiqué en détail dans l’article en référence. Enfin la Relaxine et son rôle protecteur via l’induction de la No synthase est analysé en relation avec l’implication potentielle de la voie de signalisation impliquant la kinase PI3K.

En 2014, on observe que dans les muscles lisses vasculaires la régulation de la kinase PI3K est sollicitée par  le TGF- bêta et la protéine Smad3.

Cependant c’est toujours  la voie de signalisation PI3K/AKT qui est une cible de lla grande majorité des recherche concernant plus particulièrement la kinase PI3K et cela se traduit par des analyses  cela selon diverses stratégies comme : une activation de cette voie de signalisation dans les cardiomyocytes impliquant l’utilisation d’une quinone , la Pyrroloquinoline quinone, un réarrangement du cytosquelette dans le muscle vasculaire chez le rat avec modulation de cette voie de signalisation, le développement mathématique d’un modèle pour estimer dans le muscle squelettique le rôle précis de cette voie de signalisation ainsi la relation avec le facteur de transcription  Foxo1, la suppression par le Sélénium de la calcification des cellules de muscle lisse vasculaire suite à un stress oxydatif, une apoptose mitochondriale conduisant à une apoptose des cardiomyocytes induite par la Doxorubicine suite à une inhibition par l’ Astragaloside  de type IV , une cardioprotection qui implique la participation de la taurine dans le cas de l’utilisation d’un barbiturique le  Propofol ,  une prolifération et la migration des cellules dites PASMCs qui est inhibée par l’utilisation d’un peptide  l’ Apeline, une invasion des cellules de muscles lisses au niveau des artère coronaire humaine par les acides gras favorisé en particulier par les lipoprotéines de types riches en triglycérides, une réduction de l’apoptose du myocarde suite de l’utilisation d’un alcaloïde, la Berbérine, une dissociation au cours de l’atrophie du muscle de la formation d’un complexe  Plakoglobine-PI3K  stimulée par la présence de Trim32, une atténuation de l’effet de stress cardiaque  par une alimentation riche en ail naturel (Garlic, solution homogène à raison de 250 mg/kg/jour).

Effecteurs agissant sur le coeur sur la voie de signalisation PI3K AKTPour compléter les informations du tableau précédents il est également constaté que de nombreuses publications démontrent qu’ un processus de cardioprotection est obtenue avec de multiples effecteurs dont la liste non exhaustive est indiquée dans la compilation présentée ci-contre qui sont indiqué comme agissant via la voie de signalisation PI3K/AKT..

De plus d’autres études démontrent que la voie de signalisation PI3K/Akt est soit bloquée, soit stimulée et/ou impliquée pour :  atténuer le processus de métastase dans le cas de cellules cancéreuse au niveau Nasopharyngien,  stimuler l’hypertrophie des myotubes avec la plante Angelica Simnensis, comprendre l’action anti inflammatoire d’une toxine, la Nattérine, analyser les actions anti fibrotiques de l’Interleukine de type 10, suivre l’activation et la prolifération des cellules souches en analysant le taux d’ Œstrogène, augmenter la prolifération et la migration des cellules souches cardiaque via le facteur SCF, réduire le stress oxydatif du muscle squelettique en traitant avec du Ginsenoside Rb1, atténuer la protéolyse musculaire via un apport en Torbafylline (HWA 448).

Une prescription antidiabétique traditionnelle  dite la formule (TZQ-F = Tangzhiqing formula) semble avoir un effet stimulant sur la voie de signalisation PI3K/Akt  via  le récepteur de l’insuline  IRS-1. Puis toujours durant cette année 2014 les découvertes s’accumulent démontrant que la voie de signalisation PI3K/Akt  est une voie préférentielle pour : dans le cas de l’asthme un remodelage des voie aérienne favorisé par une hormone nommée  FIZZ1 chez la souris (FIZZ3 chez l’homme), une protection de l’apoptose des cellules de muscle lisse des artères  pulmonaires via la protéine BMP4, un effet protecteur des tanin concentrés sous forme de  Proanthocyanidines sur les altérations dues à un cycle  anoxieréoxygénation des cellules du myocarde, une suppression de l’action de la Myostatine (MSTN) via la préparation d’un anticorps spécifique provoque  une réversion de la résistance à l’insuline chez les rats obèses, une amélioration de la sensibilité à l’insuline en présence de sulfate de Chondroïtine  fucosylée.

Une hypoactivité affecte le taux d’ IGF-1 et la voie de signalisation  PI3K / AKT dans les structures cérébrales impliquées dans un contrôle moteur. L’acétylcholine inhibe le facteur de nécrose tumorale α activé réticulum endoplasmique par voie apoptotique EGFR signalisation PI3K dans les cardiomyocytes.  La Follistatine pourrait favoriser la prolifération des myoblastes primaires en activant la voie de signalisation  PI3K / Akt / mTOR suite à une étude faite chez le canard.

Chez la souris KVAy, un antidiabètique, la  Liraglutide  exerce des  améliorations de la capacité contractile  via la kinase PTP1B et la voie de signalisation  PI3K / Akt2 dans le muscle squelettique.  Une  cardioprotection positive peut-être réalisée sur  la voie PI3K avec  une participation de  la voie de signalisation impliquant l’insuline / Akt / mTOR . Le Resvératrol favorise la phosphorylation de l’activateur transcriptionnel  FOXO3 par l’activation synergique des voies de signalisations impliquant  SIRT1 et PI3K / Akt afin d’améliorer les effets de l’exercice dans les cœurs de rats âgés.

Une manipulation sur la voie de signalisation  cardiaque impliquant PI3K / Akt  par un régulateur de l’apoptose via la modulation de l’expression de la protéine  IAP  (également nommée ARIA, protéine membranaire qui ancre à la membrane l’entité PTEN, sigle NRG1)  permet de réguler la mort des cardiomyocytes au cours d’une  la cardiomyopathie induite par la Doxorubicine (DOX). Un blocage de l’expression de la transaminase TaT se révèle d’un  rôle essentiel pendant l’ischémie / reperfusion   ,   pour que l’entité p85 de la kinase  PI3K soit en interaction avec l’entité PTEN au cours d’une altération des cardiomyocytes.

On observe un rôle neuropathologique de la  PI3K  sur axe / Akt / mTOR dans le syndrome de Down au niveau du cerveau. Une dose aiguë d’alcool module la  fonction cardiaque de la voie de signalisation  PI3K / Akt et permet de  réguler  le stress oxydatif. Une  maturation inattendue de la PI3K et de la voie de signalisation  impliquant MAPK-ERK dans les cardiomyocytes fœtal bovin est rapportée en détails dans l’article en référence. Dans ce nouveau travail sont analyses les mécanismes antidiabétiques d’une nouvelle entité le CoQ10 qui sous-tendent son effet positif. En effet il y a possibilité d’une  modulation de l’insuline et de l’Adiponectine, des récepteurs de la tyrosine kinase, PI3K, des  transporteurs de glucose, de la forme soluble de la protéine RAGE et de la Visfatine chez  des rats diabétiques résistants à l’insuline.

Effecteurs agissant sur le transport du glucose via la voie de signalisation PI3K KTPar ailleurs un complément d’information sur les différents types d’effecteurs qui figure également dans le tableau suivant qui récapitule les données impliquant la voie de signalisation PI3K/AKT en relation plus spécifique avec la résistance à l’insuline et leur impact sur la voie du glucose comme cela est présenté dans un denier tableau ci-contre

La protéine monomère « C-réactive » et l’entité Notch-3 augmentent  de manière collaborative une  angiogenèse impliquant la voie de signalisation via PI3K. Un récepteur sensible à la pression statique APJ (récepteur de l’Apeline)  est susceptible de promouvoir une hypertrophie cardiaque au niveau de la lignée cellulaire de type  H9c2 par voie de signalisation impliquant  PI3K-autophagie.

En 2015, une nouvelle Identification pour une protéine régulatrice de la Kinase PI3K,  la sous unité p55 gamma,  est récemment faite et se comporte comme un  nouvel inhibiteur de la prolifération des cellules de muscle lisse vasculaire et de la formation de la Néointima. Pour  autant il demeure que la voie de signalisation impliquant PI3K et AKT est intensément analysée pour mieux saisir l’impact de divers éléments sur le fonctionnement et/ou le dysfonctionnement de la cellule musculaire comme indiqué dans les travaux suivants: une analyse des cellules endothéliales des microvaisseaux du myocarde et le rôle atténuant des altérations suite à l’hypoxie/reperfusion  du Resveratrol, un effet protecteur sur les altérations suite à un cycle ischémie/reperfusion qui sera stimulé par l’action de l’acide epoxyeicosatrienoic mais aussi dans un autre travail via l’utilisation de Selvoflurane, une prolifération et une stimulation des cardiomyocytes mettent en jeu une relation de la kinase PI3K avec la voie de signalisation Hippo-YAP, une augmentation du  risque de fibrillation auriculaire, potentiellement en utilisant une petite molécule, l’Ibrutinib , qui pour aboutir provoque une inhibition la voie de signalisation impliquant PI3K.

L’inhibition de l’effet des flavones extraites d’une herbe chinoise, le  Radix Puerariae sur la prolifération de croissance des plaquettes induite au  niveau des cellules du muscle lisse vasculaire en stimulant les voies de signalisations impliquant  ERK et PI3K.

L’acide gallique atténue un régime riche en graisses et en  Streptozotocine induit une résistance à l’insuline via un agoniste partiel du récepteur PPARy chez les rats diabétiques de type 2  et améliore l’absorption du glucose par translocation et l’activation de GLUT4 via la voie de signalisation PI3K /  Akt-p. De plus,  l »inhibition de la CXCL12 / CXCR4 supprime la prolifération des cellules de muscle lisse artérielle pulmonaire et la progression du cycle cellulaire par l’intermédiaire de la voie PI3K/ Akt sous hypoxie. La Rapamycine protège contre les altérations des cardiomyocytes anoxie / réoxygénation en induisant l’autophagie par la voie PI3K / Akt. La kinase PI3Kα est essentiel pour contrer la cardiotoxicité de la CRE / Tamoxifène et pour une bonne signalisation de l’insuline, mais cette kinase n’est pas nécessaire pour  une  contractilité myocardique normale dans le coeur adulte.

On détermine alors un rôle de l’activation de la phosphoinositide 3-kinase IA (PI3K-IA) dans la cardioprotection induite par le pré conditionnement avec un hétéroside cardiotonique tel que l’ Ouabaïne. On va observer une résistance postopératoire améliorée à l’insuline chez le rat si par voie orale il y a ingestion de glucides au stade  préopératoire et cela va impliquer le passage par  la voie de signalisation  PI3K / AKT / mTOR. De plus il y a  post-conditionnement in situ avec la Neuréguline-1β  qui semble nécessiter l’implication de la voie de signalisation  PI3K / Akt dépendante.

Le facteur de croissance dit « bFGF »  régule le processus de l’autophagie et l’accumulation de la protéine ubiquitine au niveau du myocarde soumis à un cycle  ischémie / reperfusion qui va aussi impliquer de manière intermédiaire  une activation de la voie de signalisation  PI3K / Akt / mTOR. Il est observé une inhibition de la  prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et leurs migrations impliquant la participation des voies de signalisation  MAPK et PI3K dans le cas ou se forme un complexe entre la nouvelle protéine entre Ras et une forme d’ADN dit « single-stranded DNA (ssDNA) aptamer », que l’on désigne par le sigle RAS-A1.

Le Zinc est découvert comme susceptible de favoriser la prolifération et l’activation des cellules myogéniques via la voie de signalisation impliquant  PI3K / Akt et la cascade ERK. La sécrétion  dans le cytoplasme de la protéine dite « Gas6 »  provoque des retards pour la sénescence des cellules de muscles lisses vasculaires à travers la voie de signalisation  PI3K / Akt / FoxO. La Silibinine va permettre d’améliorer la résistance à l’insuline induite par le palmitate dans les myotubes C2C12 en atténuant le processus d’inhibition impliquant  IRS-1 / PI3K / Akt. La présence de Salidroside améliore également la résistance à l’insuline par l’activation d’une voie de signalisation mitochondriale impliquant  AMPK / PI3K / Akt / GSK3ß. La Berbérine inhibe la migration des cellules de muscle lisses vasculaires infectées par Chlamydia pneumoniae en régulant à la baisse les métalloprotéinases MMP3 et MMP9 ce qui va impliquer une participation de la kinase PI3K. Des extraits de Caulerpa lentillifera vont de plus être rapportés comme capable d’ améliorer la  résistance à l’insuline et cela va réguler le métabolisme du glucose chez les souris C57BL/KsJ-db/db via la voie de signalisation impliquant PI3K /AKT  dans les myocytes.

Une utilisation de la Liraglutide permet d’ atténuer la migration anormale des cellules, la prolifération et l’apoptose des cellules musculaires lisses vasculaires  qui sont induites  par de fort taux de glucose, en activant le récepteur GLP-1, et en provoquant  l’inhibition des voie de signalisation impliquant  ERK1 / 2 et PI3K / Akt. Le facteur de croissance dit « Insulin-like growth factor-1 (=IGF-1) »  favorise la prolifération des myoblastes et la croissance du muscle squelettique de poulet durant les stades embryonnaires via la voie de signalisation PI3K / Akt. L‘acide lysophosphatidique induit la prolifération des cellules endothéliales cornéennes humaines stimulées par le système YAP via les voies de signalisation impliquant  PI3K et ROCK. Il est aussi décrit dans ce travail une Cardioprotection avec participation de la voie de signalisation PI3K qui est nécessaire pour un effet anti-arythmique et une  réparation du myocarde en réponse à un pré-conditionnement ischémique dans les cœurs de porcs ayant subi un infarctus.

Un nouvel Inhibiteur soluble de l’hydrolase époxyde  (sEH)  améliore la transition épithélio-mésenchymateuse protéinurie induite par la régulation de la voie de signalisation PI3K-Akt-GSK-3β. Une Sécrétion excessive de l’interleukine  IL-8 par le muscle squelettique dans le diabète de type 2 affecte la croissance du tube: rôle potentiel de PI3K et du récepteur Tie2. Le Micro Arn dit «  MiR-138 » permet de  réprimer la prolifération des cellules du muscle lisse des voies aériennes par la voie de signalisation PI3K / AKT en ciblant PDK1. Dans les cellules de muscles lisses bronchiques provenant de patients asthmatiques il est révélé une dérégulation affectant la voie de signalisation PI3K/ Akt  impliquant aussi des perturbations sur l’entité PTEN comme cela est rapporté en détail dans l’article en référence.

Le complément alimentaire Aegeline, extrait  de Aegle Marmelos est capable de  stimuler le transport du glucose par l’intermédiaire des voies de signalisations impliquant   Akt et Rac1, et cela va  contribuer à un réarrangement du cytosquelette par l’intermédiaire d’une voie de signalisation impliquant r PI3K / Rac1. Ce nouveau travail rapporte les implications de la régulation de la voie de signalisation  PI3K / Akt  dans le cas de « Primat Torpeur » chez le lémurien  « Lemur, Microcebus murinus.

L’absorption du glucose par translocation et l’activation de GLUT4 via la voie de signalisation  PI3K / Akt sont les effets  de la présence de l’acide asiatique (AA) utilisé chez les rats diabétiques. La voie de signalisation impliquant  PI3K dans les maladies artérielles est rapportée en détail dans ce travail et démontre les  fonctions non redondantes des diverses  isoformes de PI3K. On trouvera en particulier dans cette étude un schéma en figure N°1 qui résume la distribution des isoformes alpha, bêta et gamma selon le type cellulaire et selon le stade du processus de thrombose associé. Le Facteur 14 dit » Krüppel  » (KLF14) va  augmenter la sensibilité à l’insuline grâce à l’activation de la voie de signalisation PI3K / Akt. Le Fucoidan provenant  du concombre de mer Cucumaria frondosa présente des effets anti-hyperglycémiques chez les souris résistantes à l’insuline via l’activation des voies de signalisations  PKB et PI3K impliquant GLUT4. Une utilisation des 3-O-acyl-épicatéchines va permettre d’augmenter l’absorption du glucose et la translocation de GLUT4 grâce à l’activation de la voie de signalisation impliquant PI3K dans les cellules de muscle squelettique.

La Mitofusine de type 2 déclenche la régulation négative au niveau du muscle lisse de l’artère pulmonaire de la prolifération cellulaire et de l’apoptose chez les rats ayant une hypertension pulmonaire hypoxique ce qui entraîne une apoptose mitochondriale des voies de signalisations impliquant  PI3K / Akt . Cet autre travail détermine en détail l’effet de la régulation de PPAR-α sur l’hypertrophie cardiaque qui résulte de la relation entre l’effet de PPAR-α avec la voie de signalisation PI3K / Akt / mTOR. Il existe bien une modulation par l’ âge et de manière tissue-dépendante de la voie de signalisation passant par  IGF-1 / PI3K / Akt par l’expression des protéines suite à une  restriction alimentaire chez la souris. On observe une glycosylation anormale des protéines et  une activation de la voie de signalisation PI3K / Akt / mTOR dont le  rôle dans Cancer de la vessie est analysé dans ce travail qui présente par ailleurs une  méthode de pronostic et propose des thérapeutiques ciblées. La forme Apéline-13 régule à la hausse l’expression de Egr-1 dans les cellules du muscle lisse vasculaire chez le  rat par la voie de signalisation impliquant PI3K / Akt et les PKC. De plus  cet autre travail confirme l’action de l’Apeline qui va induire au niveau du muscle  lisse vasculaire une migration de ces cellules musculaires par l’intermédiaire de la voie de signalisation  PI3K / Akt / FOXO3a / MMP-2.

Cependant notons qu’une expression accrue des protéines Giα contribue à l’hyperprolifération de cellules du muscle lisse vasculaire chez le rat spontanément hypertendu par l’intermédiaire de MAP kinase impliquant une voie de signalisation PI3-kinase-indépendant. Les effets cardioprotecteur de la Breviscapine (Scutéllarine)  sont rapporté dans ce récent travail où il est fait mention qu’une inhibition de l’apoptose dans les cardiomyocytes H9c2 suite à une altération de type ischémie/reperfusion passe via la voie de signalisation  PI3K / Akt / eNOS . Le produit « 1-désoxynojirimycine » permet de  soulager la  résistance à l’insuline via l’activation de signalisation de l’insuline PI3K / Akt dans le muscle squelettique de souris db / db. Le produit Puerarine (Pue) permet d’inhiber l’apoptose induite au niveau des  cellules «  PASMC »  hypoxiques (=pulmonary artery smooth muscle cells), et cela semble passer par la voie de signalisation  voie PI3K / AKT.

Le MicroARN de type MiR181b favorise la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaire  par l’activation de la voie de signalisation impliquant  PI3K et MAPK. La voie de signalisation PI3K / AKT sollicité par le suppresseur de tumeur PTEN est nécessaire pour l’entretien de Muscle du vol chez les Drosophiles  adultes, Drosophila melanogaster.(On trouve dans ce travail une analyse détaillée de la fonction et de l’intégrité des mitochondries chez les animaux âgés). La Spermine exogène inhibe la prolifération des cellules musculaires lisses de l’artère pulmonaire provoquées par l’hypoxie chez l’homme lorsqu’elle est induite chimiquement par l’intermédiaire de la suppression des ERK1 / 2 et  des voies de signalisations assoCancer et voies de signalisation impliquant PI3Kciées à PI3K-AKT.

Finalement en 2015, 2 revues  résument la situation en ce qui concerne plus particulièrement le développement des tumeurs cancéreuses et en indiquant plus précisément le type de mutations qui ciblent la protéine de type PI3KCA et les cancers gastriques associés. Comme déjà signalé à de nombreuses reprise selon les effecteurs étudiés, la voie de signalisation impliquant PI3K et son environnement en regard avec le développement d’un cancer sont résumés dans la représentation ci-contre en rapport direct avec le travail décrit dans l’article en référence.

Distribution des Isoformes et pathologies associées aux Kinases PI3KUn bilan sous forme d’une mini-revue concerne les isoformes de la kinase PI3K , et des détails sont également disponibles dans la référence indiquée avec une corrélation entre la biologie et la pathologie. Un schéma récapitulatif permet de présenter et de distribuer ces diverses isoformes de PI3K selon leur classe d’appartenance comme cela est repris de l’article indiqué en référence et illustré en français dans l’image ci-contre.

Dans le cas d’un cancer du côlon,  c’est la voie de signalisation qui sera également affectée dans le cas de la mutation de la Protéine KRAS. Les mutations PI3 kinase et la charge mutationnelle sont également  évaluée  dans cet autre travail comme se révélant être de pauvres marqueurs susceptibles de pronostiquer un cancer chez des patients atteints de gliome diffus. Par ailleurs une activation de la voie de signalisation PI3K / AKT et les conséquences thérapeutiques sont analysées en détail dans un travail qui concerne plus particulièrement le cancer du sein.

Mutaions détectées sur la p85Mutations détectées sur la p110

 

Cependant une récapitulation des diverses mutations répertoriées au sein des diverses isoformes de PI3K et plus particulièrement un répertoire selon l’entité p110 et/ou p85 permet de résumer les connaissances actuelles sur cette kinase et les défauts déjà connus. Deux illustrations présentées ci-contre résument la localisation de ces mutations sur les profils robots de ces entités constitutives de la kinase PI3K .

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur les kinases PI3K  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     les Kinases PI3K avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE, REGULATORY SUBUNIT 1; PIK3R1

Pathologies associées: AGAMMAGLOBULINEMIA 7, AUTOSOMAL RECESSIVE; AGM7 ; IMMUNODEFICIENCY 36; IMD36 ; SHORT SYNDROME.

Protéine : PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE, CATALYTIC, ALPHA;PI3KCA

Pathologies associées: Breast cancer, somatic; CLOVE syndrome, somatic; Colorectal cancer, somatic; Cowden syndrome 5; Gastric cancer, somatic; Hepatocellular carcinoma, somatic; Keratosis, seborrheic, somatic; Nevus, epidermal, somatic; Nonsmall cell lung cancer, somatic; Ovarian cancer, somatic; Megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria syndrome, somatic.

Protéine : PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE, CATALYTIC, GAMMA; PIK3CG
Protéine : PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE, CATALYTIC, BETA; PIK3CBProtéine : PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE, CATALYTIC, DELTA; PIK3CD

Pathologies associées: ACTIVATED PI3K-DELTA SYNDROME; APDS