Périaxine

INTRODUCTION

En 1994 une nouvelle protéine d’environ 147 kDa provenant des cellules de Schwann semble avoir  un rôle possible dans les structures axonales. Cette nouvelle protéine est principalement localisée dans la zone  des membranes périaxonalles spécialisées dans la myélinisation des cellules de Schwann, et par sa localisation elle sera baptisée la Périaxine. La  Périaxine est relativement abondante dans cette structure membranaire.

La Périaxine

sequences-de-periaxineOn va en déterminer le locus puis la séquences, informations qui sont réunies dans un tableau présenté ci-contre/ On peut également consulter pour plus de détails le lien Swissprot suivant : Q9BXM0

On pourra alors dresser un portrait-robot de cette protéine qui possède plusieurs particularités comme cela est indiqué dans le schéma présenté ci-contre. En fait il existe au sein de cette séquence des zones répétitives de  5 résidus.

portrait-robot-des-periaxinesOn dénombre 55 répétition de 5 aa comme étant soit  (LVMAG), (PSREQC), (EDKL) (LIVMAP) et (AQKHRPE) qui possèdent entre eux des espaceur constitué par les résidus (LV) –P-(KER) . L’ensemble de ces répétitions couvre la séquence des résidus 431 à 783.

Distribution et rôle de la Périaxine

Dès 1995, on va identifier la zone d’expression de la Périaxine comme étant nécessaire pour la myélinisation des cellules de Schwann avec pour bût la modulation par des interactions axone-et cellule gliale et une localisation polarisée au cours du développement.

En 1997, les études chez la souris permettent d’identifier le locus du gene codant pour la Périaxine sur le chromosome 7, une protéine localisée au niveau de la cellule de Schwann.

En 1998, On va identifier 2 isoformes de Périaxine. Il existe en effet 2 ARM messager de 4,6 et 5,2 kilobases respectivement qui conduisent respectivement à 2 types de Périaxines dites la forme L (longue) et la forme S (courte = Small)  avec des poids moléculaires de 147 et 16 kDa respectivement. La forme S  (courte) possède une forte homologie avec la forme L (longue) sur les 129 premiers résidus puis ensuite diverge pour se composer de seulement 21 résidus supplémentaires et un codon stop de terminaison. Chez la souris  on va identifier un domaine PDZ situé dans la partie N-terminale de ces 2 entitées longue et courte de la Périaxine et correspondant à la séquence 14 à 107.

En 2000 c’est dans le noyau de la cellule de Schwann que la Périaxine localise sa zone des résidus 118 à 196 avec 3 séquences fortement basique qui indiquent une zone de signal de localisation nucléaire (nuclear localization signal (NLS).

complexe-des-periaxines-avec-la-drp2-a-la-membraneEn 2001, de nouvelles données permettent d’identifier qu’une perturbation spécifique d’un complexe protéique lié à la dystrophine existait dans les cellules de Schwann et en impliquant la Périaxine pouvait conduire à une neuropathie démyélinisante. Un schéma général permet d’une part d’illustrer ce concept et d’autre part de matérialiser la possibilité d’un dimère de Périaxine via la zone N-terminale de la protéine

En 2002, la fonction du gène codant pour la Periaxine est mieux définie au cours de la réparation nerveuse dans un modèle de CMT4F, (pathologie dite de Charcot-Marie-Tooth et Dejerine-Sottas).

En 2003, la régulation de l’expression de la Périaxine au niveau de  la myéline fournit la preuve pour une implication du facteur de croissance précose -Krox-20  dans la voie de signalisation en relation avec la myéline de  manière  indépendante dans les cellules de Schwann.

organisation-spatiale-de-la-periaxine-cas-particulierPuis en 2011 on va enfin définir  que la Périaxine  se trouve requise pour une géométrie hexagonale de l’organisation des membranes formant les fibres des lentilles matures. Un schéma directement issu de ce travail permet de visualisé une telle organisation membranaire de la Périaxine au sein de ce tissu comme cela est présenté ci-contre.

distribution-de-la-drp2-et-de-la-pariaxine-dans-la-bande-de-cajalEn 2012, la protéine dite Drp2 et la Périaxine avec le Dystroglycane se forment au niveau des bandes de Cajal  mais ont des rôles distincts dans la croissance des cellules de Schwann. Un schéma général résume la localisation de ces différentes protéines et en particulier la place de la Périaxine.

 

structure-quaternaire-du-domaine-pdz-de-la-periaxineC’est seulement récemment en 2013 qu’une analyse cristallographique préliminaire du domaine PDZ de la Périaxine, qui est situé dans la partie N-terminale de cette protéine, permet de mieux comprendre par sa distribution nerveuse périphérique abondante sa relation avec les  neuropathies humaines en cas d’altération. La séquence 14-107 est déduite quant à son alternance en structures tels les feuillets Bêta et les hélices Alpha numéroté dans leur ordre séquentiel de présence sur cette séquence comme le montre l’illustration présentée ci-contre et directement issue de l’article en référence.

Puis en 2014, une nouvelle étude permet de mieux définir sur la forme longue de la Périaxine (L-Périaxine) le processus d’exportation nucléaire impliquant le signal d’exportation et la relation avec le domaine PDZ.

schematique-representation-du-dimere-de-periaxineLa Périaxine tout comme  la  nucléoprotéine 2 AHNAK forment des homodimères entrelacées qui présentent une forte similarité. Des illustrations permettent comme l’indique le schéma présenté la forte similarité de ces 2 complexes former par une homodimérisation de l’une ou l’autre de ces protéines. L’analyse détaillée permet de définir les ressemblances et les différentes entre ces 2 complexes dimérique de Périaxines d’une part ou de AHNAK2 d’autre part.

 

En 2015,  il est mis en évidence la participation du domaine N-terminal PDZ pour une association entre les formes longue et courtes de Périaxine (types L et S).

Avancées depuis 2016

Dans ce travail c’est la forme dite de l’Ankyrine-B qui permet une maintenance  membranaire de la Périaxine et ce contact est nécessaire pour le maintien de forme hexagonale et de la mécanique de ces cellules particulières que sont les cellules de la lentille de l’œil.

Cette analyse précise l’existence d’une liaison Intermoléculaire impliquant un pont  disulfure dans le processus de la dimérisation de la forme S-Périaxine  avec la participation des résidus  Cys88 et CYS139.

La Périaxine et les pathologies

Dès l’année 2000 une démyélinisation périphérique et un comportement de la douleur neuropathique est observé  chez les souris déficientes en Périaxine. Puis en 2001, on va découvrir des mutations sur la Périaxine qui sont associées au développement d’une neuropathie récessive dite de Dejerine-Sottas. Par ailleurs,  une mutation dans la séquence de la Périaxine est découverte comme responsable de la pathologie dite  CMT4F, une forme autosomique récessive de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Progressivement de nombreuses études vont concerner dès 2002 , la maladie de Charcot-Marie-Tooth et les neuropathies apparentées avec des études précises sur la  distribution de mutation et la relation  génotype-phénotype. Cependant on va observer que les mutations  sur la Périaxine provoquent un large spectre de neuropathies démyélinisantes. Par ailleurs,  des anticorps anti-L-Périaxine vont être détectés dans le sérum des patients atteints de neuropathie périphérique et vont produire des déficits de conductions nerveuses sensorielles expérimentales.

Durant l’année 2004, il est confirmé que des mutations sur la Périaxine sont responsables de l’apparition précoce, mais avec une progression lente de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. De toutes ces études il en résulte l’identification de formes autosomiques récessives de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Puis en 2005, il est établi un profil type de la maladie de Charcot-Marie-Tooth associé avec les diverses mutations connues sur la Périaxine. Alors c’est l’apparition de plusieurs  premiers bilans sur la maladie de Charcot-Marie-Tooth , et sur les diverses formes autosomiques récessives de la maladie.

Une année plus tard des résultats indiquent une nouvelle mutation (S399fsx410)  dans le gène de la Périaxine en connexion avec  cette maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 4F. Puis c’est un bilan au niveau de la population japonaise pour les mutations sur la Périaxine.

Cependant une nouvelle analyse de la neuropathologie associée avec la maladie de Charcot-Marie-Tooth démontre l’existence de  troubles connexes, et il est finement analysé les patho -mécanismes de protéines mutantes dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth. On trouve alors une revue qui traite plus particulièrement des cellules de Schwann et de la pathogenèse héritée et des neuropathies sensorielles observées (maladie de Charcot-Marie-Tooth).

En 2008,  chez la souris déficiente en Périaxine on observe une rénovation des terminaisons nerveuses motrices au cours de la  démyélinisations des axones. Une nouvelle étude permet de rapporter une  délétion de 71 nucléotides dans le gène de la Périaxine chez un patient Roumain avec l’apparition précoce mais  lentement progressive  de la démyélinisation de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT).

compilation-de-plusieurs-mutations-connues-sur-la-sequence-de-la-peraixinePuis cela sera l’identification de deux nouvelles mutations dans les gènes GDAP1 et PRX (Périaxine)  en relation avec  l’apparition précoce du syndrome de Charcot-Marie-Tooth. C’est alors une revue de 2010 qui donne une large liste des  mutations détectées sur la séquence de la Périaxine avec en particulier quatre nouveaux cas de neuropathie et une revue de la littérature sur la Périaxine en général. un schéma récapitulatif compile l’ensemble de ces informations en y incluant les plus récentes qui seront référencées chronologiquement sur la figure et dans le texte ci-dessous. Le schéma général quant à lui sera intégré ci-contre.

En 2011, c’est de nouveau des mutations qui concernent d’une part la Périaxine mais aussi le gène codant pour la MTMR2 qui sont décrits dans ce travail comme responsables de formes inhabituelles phénotypes de la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Puis de nouveau en 2012, il est question de l’apparition tardive de la maladie de Charcot-Marie-Tooth 4F qui est causée par une mutation du gène codant pour la Périaxine.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT4F) est bien associée à des mutations sur la Périaxine  comme le démontre cette étude pus récente de 2013 avec une analyse clinique, électro-physiologiques et génétique sur  24 patients. Toujours plus de découvertes avec une nouvelle mutation dans le gène codant pour la Périaxine. Cette dernière est associée avec la Maladie de Charcot Marie Tooth chez un jeune mâle de Porto Rico. Puis en 2015, chez une famille de Corée atteinte de la neuropathie dite de d Dejerine-Sottas,  il est rapporté l’existence d’un nouveau composé hétérozygote de mutation nonsense qui concerne la séquence de la Périaxine. Par ailleurs c’est l’absence de la protéine dite dystrophine Related Protein-2  (DRP2) qui est rapportée comme perturbant l’organisation des bandes Cajal chez un patient atteint de  la maladie de Charcot-Marie-Tooth.

Dernièrement en 2016, un travail rapporte l’identification d’une variante dans la séquence de la Périaxine (PRX) chez une  famille chinoise avec une cataracte congénitale. Ce résultat est alors obtenu  par séquençage de l’Exome.

En 2018, ce travail présente un modèle murin de la maladie de Charcot-Marie-Tooth 4F qui révèle le rôle de l’extrémité C-terminale de la périaxine dans la formation et la stabilisation des bandes de Cajal. Il est connu que la périaxine (Prx) interagit avec la protéine baptisée DRP2 pour former un complexe d’adhésion qui implique le dystroglycane qui joue le rôle de récepteur de la laminine. Dans ce travail c’est la troncation C-terminale de la périaxine qui va perturber la surface axonale de la gaine de myéline au niveau de la membrane plasmique de cellules de Schwann. Il se forme normalement un complexe Prx / Drp2 / Dag qui sera perturbé dans le cas de troncation et cela aura un impact dans l’évolution de la maladie de Charcot-Marie-Tooth 4F.Une illustration permet sur la structure linéaire de la périaxine d’illustrer les divers domaines ainsi que le type de constructions utilisées dans cette étude.

 

En Conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur Les Périaxines il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      Les Périaxines avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine PERIAXIN; PRX

Pathologies associées:CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, DEMYELINATING, TYPE 4F; CMT4F

Autres Pathologies associées:DEJERINE-SOTTAS SYNDROME; DSS; CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE, TYPE 3; CMT3; HEREDITARY MOTOR AND SENSORY NEUROPATHY TYPE III; HMSN3; DEJERINE-SOTTAS NEUROPATHY; DSN