Palladine

INTRODUCTION

Parmi les protéines de la cellule seulement une faible portion semble avoir un rôle important dans la régulation de l’assemblage de l’actine sur la base de l’existence d’une grande variété de cellules musculaires et non musculaires. Souvent découverte dans l’étude du muscle certaines d’entre elle comporteront dans leur nom le premier terme « Myo ». Cependant avant de faire référence à une nouvelle large famille de protéine, une étude permet d’identifier parmi les protéines autour de l’Actine, au cours de l’année 2000, une nouvelle protéine qui co-localise avec l’alpha-Actinine dans la zone des adhérences focales, à la jonction cellule-cellule, mais aussi présente au niveau des stries de la  fibre musculaire comme l’était la Myotiline. Les auteurs de cette découverte décrivent cette protéine avec comme nom de baptême  le nom de Palladine, en l’honneur d’un architecte de la Renaissance, l’architecte Palladio , pour ainsi tenir compte de la localisation de cette nouvelle protéine au sein des autres éléments architecturaux de la cellule.

 Les « Palladines »

séquences palladinesSi la Myotiline fut bien une protéine importante  identifiée dès 1999 pour ce qui concerne chez l’homme la Palladine ce n’est véritablement qu’en 2001 que cette protéine associée aux microfilaments fut découverte.  En fait la même année, on va progressivement recenser une autre protéine  relativement similaire la Myopalladine et l’on adopte les abréviations suivantes PALLD pour la Palladine et MYPN pour la Myopalladine, protéines que l’on va progressivement regrouper  dans la même famille des « Palladines » en y associant la Myotiline (voir fiche correspondante). Les données de séquences sont rassemblées dans le tableau ci-contre avec les liens Swiss Prot respectifs : Q8WX93   et Q86TC9.

portrait robot palladineAvec les données incluses dans ce tableau et en incorporant les données acquises depuis leurs découvertes on a maintenant une assez bonne notion du portrait-robot de chacune de ces protéines. Pour ce qui concerne la Palladine, elle possède 5 domaines Ig de type C2 et 2 régions riches en résidus Prolines comme indiqué dans le schéma présenté ci-contre.

En fait il existe pour la Paludine plusieurs isoformes dont une isoforme n°1 qui fut d’abord notée comme la protéine 200 kDa qui est la forme la plus longue et qui fzmille des Palladinescorrespond à la PALLADINE. En gardant les régions riches en prolines mais en perdant le premier domaine Immunoglobuline (Ig2) on obtient une isoforme n°3 notée comme la protéine 140 kDa et il existe une autre isoforme n°4 notée comme la protéine 90 kDa qui possède seulement les 3 derniers domaines Ig2 puis comme extrémité N-terminale la région riche en proline 2. La version correspondant à l’isoforme n°2 ne fait que 122 kDa ne possède pas la zone656-879 et se termine par un C-terminal plus court (après le résidus 1326 la séquence YISRH) ce qui lui confère une séquence totale de 1106 résidus. Par ailleurs la Myopalladine présente une forte similarité avec ces précédentes protéines et pour mémoire la Myotiline est également intégrée à cette famille de protéine comme la montre le schéma ci-contre en référence à la revue déjà indiquée en référence.

Rôle des Palladines et de la Myopalladine

Les isoformes 3 et 4 de la Palladine, qui sont associées aux filaments d’actine, sont spécifiquement activées durant la différenciation du myofibroblaste par l’intermédiaire d’une surexpression du « transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1 = TGF1). Par ailleurs la Palladine  contrôle le rôle  de l’angiotensine dans le muscle. On va en effet attribuer à la Palladine un effet de régulation de l’action de l’angiotensine.

Rôle des PalladinesEn fait les Palladines sont principalement des protéines largement exprimées dans des fibres de stress. Elles se trouvent au niveau des adhésions focales, des cônes de croissance, et au niveau  des disques-Z ainsi que dans les autres structures sous-cellulaires ou l’on retrouve de l’Actine. Comme illustré plus haut elles appartiennent t à une famille de gènes  qui comprend parmi elles des gènes codant pour les protéines situées au disque-Z que sont la Myopalladine et la Myotiline, et partagent toutes des domaines analogues dits « Ig-like ». On va donc les retrouver dans le muscle mais également au niveau d’une large variété de cellules en culture ce qui suggèrent que l’activité de l’organisation d’un complexe impliquant Actine-Palladines joue un rôle central dans la stimulation de la motilité cellulaire. Un schéma très simple indique un tel rôle central.

Relation entre Actine et PalladineDès 2008, rapidement on va établir que la Palladine est en fait une protéine qui se lie à l’Actine . Puis en 2009 et 2010, une association entre Palladine et Actine est démontrée comme importante pour une différenciation correcte de la cellule musculaire du muscle lisse. La Palladine est nécessaire pour le bon développement et la contraction du muscle lisse

Enfin en confirmation de ces diverses approches la partie Ig3 de la Palladine est 2014 analysée soigneusement avec l’identification des résidus qui participe à une association avec l’actine et un schéma récapitulatif indique sur la séquence spatiale de cette zone les acides aminés impliqués. Ainsi la Palladine possède un site de liaison à l’actine.

Pour ce qui concerne le rôle de la Myopalladine, sa localisation précise fut identifiée au niveau du sarcomère aussi bien à la périphérie des lignes –Z que dans la zone correspondant au centre de la bande I. Ainsi la Myopalladine fonctionne comme une protéine d’échafaudage qui régit l’organisation des filaments d’Actine.

En 2010 il est détecté un nouveau type de polymorphisme au niveau du gène codant pour la  MYPN et son analyse détaillée permet d’émettre une corrélation  de sa présence avec des caractéristiques de meilleure qualité de la viande chez l’ensemble des bovins domestiques de l’Ancien Monde issus de l’aurochs sauvage  «  Bos  taurus». Puis en 2013, es gènes codant pour les 2 protéines dont le sigle est  MYPN et  TTN sont également associés chez les porcs italiens (Large White et Duroc ) à une qualité meilleure de la viande et des carcasses.

La Palladine est alors considérée comme  un régulateur de faisceaux de filaments d’Actine chez le rat au niveau des testicules, et participe ainsi à la spécialisation ectoplasmique de cet organe. La localisation nucléaire de la  Palladine joue un rôle de régulation des filaments d’actine  au niveau des cellules de Sertoli.

En 2015, la Palladine favorise l’activation des fibroblastes induit la rigidité dans le microenvironnement tumoral. C’est un double rôle que possède  la Palladine dans la myogénèse in vitro, une  inhibition de l’induction précoce mais aussi  la promotion de la maturation des myotubes.

Les partenaires de la Palladine et de la Myopalladine

Chez l’homme la Palladine possède une structure similaire à celle en référence dans le tableau récapitulatif des séquences et diverses associations impliquent la Palladine dans le muscle, on y répertorie : la protéine référencée EPS8 (= Epidermal growth factor receptor kinase substrate 8), et ceci plus particulièrement dans des structures spécifiques du muscle lisse. La protéine baptisée Ezrine. L’ Alpha-Actinine. Il y a association entre les régions répétitives R3 et R4 et le motif EF de l’ Alpha-Actinine et le segment 101-772 de la Palladine. La Profiline. La protéine référencée  LASP1= LIM and SH3 domain protein 1, une nouvelle protéine impliquée avec la Palladine dans la dynamique du filament d’Actine. Des travaux décrivent un contact direct entre la Palladine et la protéine répertoriée sous le sigle VASP La CLP36 qui fait intervenir une ou plusieurs molécules d’Alpha-Actinines. La protéine SPIN 90 avec une participation de ses domaines SH3 comme contacts pour la Palladine

Les partenaires de la Myopalladine ont progressivement été identifiés et l’on trouve des associations avec : La Titine ; La Nébuline et/ou La Nebulette (protéine plus courte que la Nébuline qui est spécifique dans le muscle cardiaque) L’ Alpha-Actinine (avec une carte des zones d’associations respectives). Les proteins dites (Muscle Ankyrin Repeat Proteins = MARP) parmi lesquelles on trouve : la CARP  = Ankyrin repeat domain-containing protein 1, soit la ANKRD1. la DARP  = Ankyrin repeat domain-containing protein 23, = la ANKRD23.

Parteniares autour de la ligne Z entre palladine et MyopalladinePour compiler ces différentes informations  un schéma récapitulatif permet de situer les principaux partenaires des «Palladines »  et des « Myopalladine » comme situés dans le muscle au niveau de la ligne –Z, (voir illustration ci-dessous). Cependant notons que la distribution de cette famille de protéine et en particulier les Palladines existent aussi dans des tissus non-musculaires.

La protéine dite Rai14 (= protéine acide rétinoïque induite de type  14, également nommée Ankycorbine) est une protéine de liaison de l’Actine qui fut d’abord identifié dans le foie. Cette entité est fortement  exprimée dans le placenta, les testicules et l’œil. Les résultats présentés  dans le travail ici indiqué, démontrent que la Palladine est une protéine  associée à l’actine qui va favoriser la  réticulation de l’Actine.

Pathologies associées aux « Palladines »

En 2004, La Palladine est  surexprimée dans des cas de canceren particulier plus tard progressivement dans les cas de  stroma non néoplasiques de l’infiltration des adénocarcinomes canalaires du pancréas l’implication de la Palladine est confirmée. De plus la Palladine contribue à la motilité envahissante des cellules humaines dans le cas d’un cancer du sein.

Dès 2005, chez la souris il existe suite à un défaut de la Palladine,  une rupture de la fermeture du développement du tube neural, ce qui permet d’imaginer que la Palladine pourrait être une protéine candidate   impliquée l’étiologie des NTDs (= »cranial neural tube closure defects », soit le développement anormal du tube neural). En 2007, d’autres données décrivent la Palladine comme une protéine cruciale pour l’érythropoïèse définitive et la formation des ilots érythroblastiques dans le foie du fœtus de souris. Puis en 2008, apparaissent des données sur le cas de  Mutations de la Myopalladine on observe des pathologies cardiaques comme la « Idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) »

En 2009, il est confirmé que la Palladine va contribuer à une invasion cellulaire et va favoriser la motilité des cellules au niveau d’un cancer du sein Une année plus tard, on va enregistrer un sur-expression d’isoformes spécifiques de Palladine au cours du développement de tumeurs du pancréas chez la souris et chez l’homme. De plus, il a été établi que la Palladine pouvait participer à la régulation de la motilité cellulaire, (avec implication de la protéine Akt1). Une nouvelle étude résume les bases moléculaires de l’hétérogénéité clinique dans les cardiomyopathies héréditaires dues à  des mutations concernant la Myopalladine.

En 2010 et durant l’année suivante des études sur la Palladine représente donc une protéine qui est associée au filament d’actine ce qui va favoriser l’invasion des cellules tumorales par des  liaisons extracellulaires avec dégradation de la matrice du cytosquelette de la cellule. Elle représente également  un substrat spécifique de la kinase  Akt1 ce qui permet une régulation de la  la migration des cellules de cancer du sein.  C’est en fait l’analyse détaillée de l’association entre l’ Alpha-Actinine et la Palladine qui permet de comprendre et de mieux définir les résidus impliqué dans cette association et les conséquences versus le développement d’un cancer du sein.

compilation des mutations sur la MyopalladineEn 2013, un nouveau bilan permet de résumer l’ensemble des connaissances sur les mutations au niveau de la Myopalladine chez des patients atteints de cardiomyopathie dilatée. Une compilation des diverses mutations connues sur la molécule de Myopalladine permet de résumer sur la figure présentée ci-contre les zones susceptibles de mutations sur le portrait- robot de la protéine.

Les études sur la Palladine démontrent que cette protéine est capable de favoriser l’invasion des cellules cancéreuses au niveau du  pancréas en améliorant la formation des structures baptisées « Invadopodes » dans les fibroblastes associés au cancer ; (voir détails dans l’article en référence.) En 2014 C’est un nouveau travail qui indique que la Palladine va favoriser l’invasion des cellules du cancer du pancréas par l’amélioration de la formation des Invadopodes dans les fibroblastes associés au cancer. Mutations sur la Palladine 90 kDaPuis, c’est un nouveau travail qui indique que la Palladine va favoriser l’invasion des cellules du cancer du pancréas par l’amélioration de la formation des Invadopodes dans les fibroblastes associés au cancer. Une perturbation des protéines du disque- Z dites  mécano sensibles peuvent être induites par une version  mutante de la Myopalladine de manière  persistante va provoquer une cardiomyopathie restrictive familiale. En 2015, l’expression de la Palladine  est une caractéristique conservée du microenvironnement tumoral au niveau de la membrane des Desmosomes ce qui contribue à l’expression du gène altéré. Un schéma récapitulatif du portrait-robot de de la zone ou fut répertorié une mutation de la Palladine en association avec le développement d’un cancer figure ci-contre pour mieux matérialise son importance. En insert figure la zone de la séquence de la Palladine (en violet) en association avec l’ Alpha-Actinine (en vert) qui porte les résidus mutés présentés dans ce schéma.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La Palladine et la Myopalladine  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     La Palladine et/ou la Myopalladine  avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : PALLADIN, MOUSE, HOMOLOG OF; PALLD

Pathologies associées: PANCREATIC CANCER, SUSCEPTIBILITY TO, 1

Protéine : MYOPALLADIN; MYPN

Pathologies associées: CARDIOMYOPATHY, DILATED, 1KK; CMD1KK également répertoriée comme CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 22, INCLUDED; CMH22, INCLUDED  et/ou CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL RESTRICTIVE, 4, INCLUDED; RCM4, INCLUDED