Neurexine

Introduction

En 1992 apparait une nouvelle famille de protéine située à la surface des cellules neuronales qui était décrite comme hautement polymorphes, et que l’on a baptisée la famille des Neurexines. La structure polymorphe de ces protéines,  les Neurexines, leur localisation neuronale, et leur similitude de séquence avec des protéines associées à la Neurogénèse suggèrent une fonction en tant que molécules de reconnaissance de la cellule au niveau de la terminaison nerveuse.

La Neurexine

Il existe actuellement 3 types de Neurexine dont le sigle est NRXN, 1, 2 et 3 chez l’homme qui participent dans de nombreux tissus à une association pluri-moléculaire impliquant au sein de la matrice extracellulaire un contact avec l’ Alpha-Dystroglycane (voir chapitres correspondants.

Séquences des NeurexinesOn les classe également comme des protéines longues de classe dite Alpha, et courtes de classe Bêta. Une des plus récentes identifiée fut  la Neurexine 3 qui se trouve spécifiquement exprimée dans le Cœur. Un tableau récapitulatif regroupe les séquences actuellement connues, avec un lien Swissprot pour plus de détails avec respectivement : Q9ULB1;  Q9P2S2 ;  Q9HDB5 .

Une analyse poussée de ces séquences va permettre cependant pour la Neurexine de type 1 musculaire de la décrire comme possédant dans sa structure un premier élément qui est le peptide signal N-terminal (SP) puis les motifs suivant : avec au total 3 « EGF-like domains »  et 6 « Laminin G-like domains » puis un domaine hautement glycosylée porteur de N- et /ou O- oligosaccharides dit CH (=CarboHydrate), mais parfois annoté CHO, correspondant à un domaine dit « O-glycosylated Stalk domain » qui est riche en résidu Sérine et Thréonine formant ainsi un lien allongé d’une centaine de résidus liés avec une séquence transmembranaire TM et une portion C-terminale cytoplasmique (CD =Cytoplasmic Domain) relativement spécifique avec un site de liaison  PDZ (dit PDZ-BS) de classe II correspondant à la séquence C-terminale KKNKDKEYYV.

Portrait robot de 2 NeurexinesLa comparaison avec la Neurexine de type Bêta, plus courte montre également un peptide signal N-terminal (SP) mais elle ne possède qu’une seule « Laminin G-like domain » un domain dit « Stalk » pour l’accrochage des oligosaccharides, une séquence transmembranaire TM et la portion cytoplasmique CD avec le site dit PDZ-BS en C-terminal. Pour particularité et suite à une étude sur Staphylococcus aureus il existe en N-terminal une courte séquence d’environ 30 résidus qui est relativement très riche en résidus Histidine  (= SHSQHEHHFHGSKHHS) qui a été démontré comme un site spécifique des Bêta-Neurexine pour une association avec la protéine SdrC. Le schéma présenté ci-contre intègre toutes ces données.  Par ailleurs comme indiqué dans le schéma récapitulatif on va détecter la présence de 5 sites d’épissages alternatifs  (notés en rouge SS# 1 à 5), tout au long de cette séquence donnant lieu à de nombreuses isoformes des Neurexines de type Alpha et/ou Bêta avec une importance de la liaison du calcium sur les sites de type Laminine G-like concerné par un potentiel épissage. Une telle situation autorise jusqu’à 3908 variants différents. (Notons ici que dans la littérature on va trouver indistinctement une nomenclature Pour les Neurexines avec les sigles NRXN1, 2 et 3 avec respectivement des correspondances avec Neurexine de type Alpha et /ou Bêta. Notons de plus que les domaines Laminine-G-like sont également répertoriés comme des domaines dits LNS (=Laminin/Neurexin/Sex hormone-binding globulin-domain).

arrangement spatial de la zone laminine-like des NeurexinesDe plus comme cela fut plus récemment découvert, sur ces  2 portraits-robot de la Neurexine il est indiqué (ellipse brune) une séquence conservée de 10 acides aminés compris entre 2 résidus Cystéines , séquence qui est juste voisine et suit la zone CH (séquence 1358-1368 et /ou 384-394   pour respectivement  la forme Alpha et la forme Bêta)La première étape pour mieux identifier la distribution des Neurexines fut alors de développer des anticorps spécifiques et d’en étudier ainsi la distribution dans des tissus nerveux. Il fut alors constaté que seulement 3 gènes différents pour les Neurexines se traduisaient par de nombreuses protéines relativement similaires. De nombreuses études ont alors été réalisée pour mieux saisir l’organisation spatiale d ces structures. À partir de 2007 dans un premier temps la structure de la Bêta-Neurexine fut connue pour son architecture spatiale. Puis l’année suivante l’organisation spatiale de 2 formes de Bêta Neurexines furent clairement établies comme le montre le schéma ci-contre, (Voir détails dans la référence indiquée).

arrangement spatial de la Neurexine Alha complèteDès 2006 la région correspondant au domaine Laminine G-like 2 de la Neurexine de type Alpha fut obtenu en tant que structure cristalline et permettait des comparaison avec la forme Bêta, mais surtout se révélait susceptible de lier la calcium. Puis, plus récemment en 2013, des données rapportent l’arrangement spatial de la Neurexine de type Alpha, l’arrangement spatial des résidus constituants les zones répétitives de type Laminine G-like de position 2 à 6  ont été bien identifiées ainsi que les portion intermédiaires dites EGF-like 2 et 3, puis on a finalement établi le profil total de la protéine dans une conformation repliée. Une compilation de ces divers éléments figurent dans le schéma ci-contre avec l’orientation de chaque séquences ainsi que l’indentification de zones susceptibles d’offir à la protéine une relative flexibilité dans son agencement final.

Rôle de la Neurexine

Dès 1996,  très rapidement les Neurexines furent des protéines candidates pour une association avec de multiples formes de Neuroligines. Puis en 1999 les Neurexines vont apparaitre comme des protéines susceptible de jouer le rôle de récepteurs fonctionnel pour  des neurotoxines provenant du venin de certains animaux comme les araignées et/ou les serpents en particulier la forme  Alpha-Latrotoxine. En 2001, un nouveau rôle pour la Neurexine serait également de  stimuler dans le muscle la translocation du transporteur du glucose .   Les Neurexines de la classe Alpha  sont nécessaire à une bonne réponse fonctionnelle des jonctions neuromusculaires (NMJ). Plus généralement la  Neurexine est importante pour la mise en place et le nombre des synapses pour une bonne transmission synaptique

Accrochage des Neuréxines à la membrane pré-synaptiquePuis ce sera en 2005 et ensuite en 2007 que la relation  entre Neurexines et Neuroligines commencera à être mieux identifié. Avec progressivement en 2007 puis en 2008  une organisation bien établie au niveau des membranes post-  et présynaptique qui va être mieux connue et le schéma présenté ci-contre illustre le type d’interaction que réalise la Neuroligine avec la Neurexine de type bêta au niveau de l’espace compris entre ces 2 type de membranes. En effet cet arrangement spatial au niveau de la synapse du complexe Neurexine –Neurogiline est bien décrit  en détail dans   une étude aux rayons-X et le schéma ci-dessous est largement inspiré des données contenues dans cet article.

Il existe donc un   complexe d’adhésion entre Neurexine et  Neurogiline qui joue un rôle important dans la formation de la synapse et fait intervenir plusieurs types de récepteurs. Il existe de plus une  cinétique d’interaction entre Neurexine et Neurogiline , pour la mise en place de ce couple de protéines qui s’associent sous forme de dimères, ce qui programme la bonne mise en place fonctionnel du système synaptique. L’agencement   Pré-Synaptique du récepteur nicotinique à l’acétylcholine est ainsi régulé par la Neurexine de classe Bêta.

Organisation des Neurexines à la NMJEn 2009, une récente revue sur les CMD (Congenital Muscular Dystrophies ;  Reed, revue sur les CMD Part II ) indique, dans un schéma que l’on présente ci-dessous dans une version française, l’architecture d’une telle association, vis à vis des autres protéines déjà décrites comme présentes autour de la Dystrophine.

Notons qu’en 2011 une information apparait dans un travail de  recherché sur les protéines pouvant être en connexion avec  l’obésité une implication de la forme de Neurexine de type 3. Analyses métaboliques quantitatives chez les Danois adultes.

En 2013, la formation de la synapse est scrutée en détail et ce travail montre comment un seul  domaine Laminine-G like va permettre leur mise en place. Ce travail met en   évidence la conservation  de la boucle « Cystéines » (zone brune dans le portrait –robot de 10 résidus compris entre 2 cystéines) dont l’élimination semble sans conséquence sur la fonction de la Neurexine alors que l’absence de la zone voisine dite CH diminue mais ne bloque pas totalement la formation de la synapse

En 2015 de nombreuses avancées dans le domaine du rôle et de la fonction des Neurexines sont maintenant disponibles. On trouve que le récepteur SorCS1 se localise dans les endosomes précoces et régule le recyclage membranaire entre la  Neurexine et les récepteurs AMPA (récepteurs du Glutamate). Il est mis en évidence chez le rat une cascade de signalisation impliquant Neurexine1β  /  Neuroligine-1 / Postsynaptique Densité-95 / NR2B. Puis une analyse détaillée donne les informations sur l’expression évolutive des Neuroligines et des Neurexines chez la souris,  des potentielles protéines à considérer  comme principaux contributeurs au développement du syndrome de l’X fragile.

Régulation de la synthèse par la NeurexineChez les rats le rôle respectif de la  Neurexine-1β et de la Neuroligine-1 est clarifié dans la dysfonction cognitive après une hémorragie méningée. Une étude plus fouillée permet de mieux établir la nature des épissures  permettant l’expression finale de diverses isoformes de Neurexine 1 (NRXN1) au cours du développement du néocortex humain et le vieillissement. Une étude originale concerne le contrôle neural des circuits impliquant les ß-Neurexines via la régulation  de la voie de signalisation synaptique Endo-cannabinoide sur la synthèse du monoglycéride  dit  2-AG (=2-Arachidonyl-Glycerol). Un schéma directement issu de cette étude récapitule comment potentiellement les Bêta-Neurexines situées sur la face Pré-synaptique du nerf seraient susceptible de contrôler  l’influx  excitateur au niveau des synapses  en régulant la synthèse post-synaptique du monoglycéride  de type 2-AG.

Une autre étude analyse la régulation de la Neurexine1 pendant le sommeil  et sa relation avec  la plasticité synaptique chez Drosophile melanogaster. En étudiant les effets de l’absence de Neurexine chez ce modèle animal de mouche Drosophile, il a été possible d’observer un sommeil fragmenté chez l’animal et un rythme circadien altéré. Toutes ces données devraient permettre de proposer de meilleures thérapies chez l’homme. Les profils spécifiques d’expression des isoformes de  Neurexine sont réalisés grâce à un profilage unicellulaire des ARNm.

À travers la signalisation Neurexine-Neuroligine, la communication entre Axone et  Cellule gliale est démontrée comme régulant  la différenciation des oligodendrocytes et la myélinisation. Par ailleurs c’est bien le complexe synaptique entre la Bêta-Neurexine et la Neuroligine qui, dans ce travail en référence, est présenté comme capable de réguler la  Schizophrénie liés à la cascade de signalisation  DISC1 / Kal-7 / Rac1. (On parle alors de la voie de signalisation dite « signalosome »). Cependant chez le rat une nouvelle découverte fait état d’un nouveau site créateur d’une forme variante de Neurexine alpha avec un possible nouvel exon et un site identifié comme épissage SS#6. En fait , selon l’épissage présenté plus haut, Il est mis en évidence dans un autre  travail des fonctions distinctes au niveau présynaptique de la Neurexine-3 avec les synapses de types GABAergiques et Glutamatergiques.

Bilan sur Les partenaires de la Neurexine

Dès 1994, c’est un premier partenaire qui est mis en évidence pour une interaction avec la Neurexine. La partie C-terminale de la Synaptotagmine fait donc partie des partenaires alors identifiés. Puis dès 1996 et juste une année plus tard les propriétés d’un complexe entre Neurexines et Neuroligines est déjà bien établi comme protéines participantes à une adhésion cellulaire hétérophilique. D’autre part la même année il fut établi un contact de la Neurexine avec la kinase CASK dans une association membranaire impliquant le domaine de liaison PDZ de la Neurexine.

En 1998 un nouveau partenaire des Neurexines de type alpha  a été identifié, il s’agit de la Neurexophiline. Puis en 2000, comme signalé plus haut la Neurexine de type 1 a été révélée comme le premier récepteur identifié par le venin connu sous le nom de Latrotoxine de type Alpha.  Par ailleurs, la protéine Coracle, qui est chez la Drosophile l’analogue de la  protéine  4.1 soit par des expériences d’ immunoprécipitation et/ou soit  dans des études de liaison in vitro est démontrée comme  possédant ses 383 acides aminés amino-terminaux du domaine cytoplasmique en interaction directe avec la  Neurexine. Cependant c’est bien  le complexe entre la Neurexine et le Dystroglycane qui justifie notre intérêt pour cette nouvelle protéine dans le cadre des protéines associées avec ou autour de la Dystrophine. Au sein de la matrice extracellulaire de la fibre musculaire on va donc rencontrer au niveau de la jonction neuromusculaire les partenaires déjà cités dans les chapitres précédents et c’est par une association avec l’Alpha-Dystroglycane que la Neurexine représente une protéine dont le rôle est important pour l’organisation de ce compartiment cellulaire.

Une première approche en 2001 indiquait dans le cerveau la présence d’un complexe original entre la Neurexine et la Dystroglycane. Puis dans les années 2003 et 2005 c’est la caractérisation détaillée des associations entre Neurexines et Neuroligine qui furent clairement établies en fonction du type de Neuroligine mais également en réalisant des expériences avec des protéines recombinantes mais aussi , en 2006, des Neurexines issus d’épissage alternatif différents Cela fut complété durant l’année suivante (2007) par des études poussée au niveau de l’hippocampe chez le rat ce qui permit d’observer l’interaction Neurexine-Neuroligine-1 et PSD-95 dans diverses conditions, mais également d’analyser la cinétique de l’association entre Neurexine et Neuroligine. Par ailleurs,  en 2006, la protéine CASK, qui appartient à la famille des kinases associées à la membrane (=Membrane-Associated GUanylate Kinase, c.-à-d.  la famille MAGUK), est en fait reconnue comme une protéine fortement exprimée au sein du système nerveux chez les mammifères  tout en étant impliquée dans divers autres contacts avec la protéine Mint (Munc18-1-interacting protein 1et/ou Adapter protein X11alpha =X11) mais aussi la protéine Veli1 (Vertebrate lin-7 homolog 1=LIN7A)  formant un complexe à 3 partenaires, (voir schéma figure 8 de l’article en référence).

Assemblage trans-synaptique impliquant les NeurexinesAinsi en 2009, une nouvelle étude réalisée chez la drosophile permet de mieux comprendre au niveau de la jonction neuromusculaire la fonction synaptique de la relation entre Neurexine et la Kinase CASK (= calcium/Calmodulin-Activated Serine/ threonine Kinase). Puis ce fut l’identification au niveau de la formation synaptique de l’implication régulatrice du complexe entre la Neurexine et l’entité LRRTM2 (=Leucine-Rich Repeat TransMembrane protein de type 2) et la mise en place de l’agencement final de la synapse  et du rôle promoteur que les Neurexines peuvent y jouer. L’ensemble de ces données figurent dans un schéma récapitulatif présenté ci-contre et dont de plus large détails peuvent être consultés dans l’article en référence.

Comme indiqué plus haut les études avec les recherches utilisant  Staphylococcus aureus il est mis en évidence que la forme Bêta de la Neurexine était un liguant pour  les  protéines connues comme MSCRAMM  (=Microbial Surface Components Recognizing Adhesive Matrix Molecules) tout comme SdrC, entités souvent réunies sous le sigle des protéines  CWA  (Cell-Wall-Anchored).

Relationnn entre Neurexine et récepteur GluRdelta2De nouvelles expériences avec des proteins natives provenant d’extraits de cerveau ainsi que des proteins recombinants permettent de révéler que les Neurexines sont directement  et de manière stœchiométrique en association avec les récepteurs dits GABA de type A. Ainsi à côté des associations bien documentées entre Neurexines et d’autres protéines au niveau Pré-Synaptique, il existe du coté post-synaptique une association avec les récepteurs GABA qui probablement est impliquée dans la régulation de la balance inhibitrice de l’excitation  au niveau du cerveau. L’interaction trans-synaptique du récepteur  Glutamate de type delta 2 (GluR-delta 2) et de la Neurexine va s’établir via la protéine baptisée Cérébilline,  Cbln1  (= CereBeLliN 1 precursor protein) durant la formation des synapses dans le cervelet. Un schéma simplifié montre une telle association et l’article en référence présente dans le détail les résultats qui ont conduit à une telle déduction.

Puis en  2011, au sujet de cette association, la recherche au niveau des neurones corticaux et de la formation des synapses il va être apporté de nouvelles qui données indiquent que la Cérébelline (de type et/ou de type 2) va former  divers types d’association selon le variant de Neurexine  Ensuite durant l’année 2012  la protéine CRL1 (= Calcium-independent  Receptor of alpha-Latrotoxine type 1 (CL1)) et la Neurexine forment un complexe d’adhésion intercellulaire qui a une très forte affinité de liaison pour la Protéine G et représente vraisemblablement un complexe  important dans la mise en place  moléculaire et  le fonctionnement des synapses.

Ensuite en 2013, il y a reprise de l’analyse du rôle des complexes Neurexine / Neuroligine dans l’adhérence des structures et dans la différenciation au niveau synaptique à la surface des neurones. Dans ce travail on trouve divers essais d’imageries qui furent  effectuées dans des cultures primaires d’hippocampe. En 2014,  il est bien démontré qu’une interaction de l’acétylcholinestérase avec la  Neurexine-1β régule la stabilité synaptique glutamatergique dans les neurones hippocampiques. Le diagramme de la figure N°9 de l’article en référence illustre le récapitulatif des découvertes contenues dans ce travail. La  surface cellulaire neuronale présente des interactions entre la Neurexine de type 1 mais également les autres types de Neurexines et des protéines possédant de multiples  domaines PDZ  aussi nommée la protéine  MUPP1 (=MUltiple -Pdz domain Protein).     Ces résultats suggèrent un nouveau mécanisme pour localiser Neurexines au niveau des zones  synaptiques.

Divers complexes impliquant la NeurexineUne nouvelle étude démontre dans le cerveau l’existence d’une compétition pour les Dystroglycanes avec la Neurexophiline-1 et la Neuroligine versus leurs associations potentielles respectives vis-à-vis de la Neurexines Alpha.  Cette large étude montre que les complexes pouvant être multiples et un tableau récapitulatif indique la nature de la compétition existante pour une même région de la Neurexine capable de se lier avec l’un ou l’autre des partenaire indiqués dans ce travail (voir détails de l’approche et résultats dans la référence indiquée).

Association Neurexine et CalsyntémineAnalyse de l’architecture moléculaire de la Calsynténine-3 et son interaction avec la Neurexine 1α. Les zones de contacts entre les 2 protéines sont bien identifiées. Un schéma directement issus de ces études donne une association de la Neurexine-Alpha avec un seul monomère de Calsynténine mais également une possibilité pour un agencement plus complexe sous forme d’un tétramère comme cela est schématisé par la représentation ci-contre.

En 2015, une nouvelle étude présente la protéine de fusion N-éthylmaléimide sensible (NSF= N-ethylmaleimide-Sensitive Fusion protein) et de son Interaction avec la Neurexine est capable de réguler à court terme une dépression synaptique .

Partenaires des NeurexinesActuellement donc la littérature compte donc de nombreux partenaires pour les Neurexines et on va illustrer dans un schéma récapitulatif ces différents partenaires qui présentent des associations déjà bien identifiées soit au niveau pré-synaptique avec la partie C-terminale située juste voisine de la zone transmembranaire, soit avec la partie intersynaptique de la Neurexine et qui forment des contacts avec les zones répétitives LNS .

La Neurexine et les pathologies

Dès 2002 il est clairement décrit  un mécanisme spécifique d’épissage alternatif au niveau du gène codant pour la Neurexine qui va avoir des conséquences sur la structure et l’évolution des diverses isoformes que vont prendre ces protéines. Puis des délétions au niveau de la   Neurexine de type 1 ont été rapportées dans des cas de Schizophrénie. Ainsi la formation et la régression des synapses semblent dépendantes de la bonne fonctionnalité d’un  ensemble de protéines référencées dans l’article  sur la pathologie précédemment citée, parmi lesquelles on trouvera la Neurexine.

Les mutations impliquées dans le couple Neurexine et Neuréguline se trouvent répertoriés actuellement dans un récent travail. Cependant c’est sur l’interaction Neurexine-Neuréguline que les revues indiquent que le concept importance c’est la stabilité d’un tel système d’adhésion synaptique avec de possibles corrélations pour des pathologies comme l’Autisme.  Consulter les récentes revues sur la corrélation Neurexine-1,  Schizophrénie et  Autisme.

Une nouvelle analyse de l’expression de la Neurexine et de la Neuroligine dans le système nerveux entérique et leurs niveaux d’expression se présente comme régulé à la baisse dans la maladie de Hirschsprung, (HSCR). Les niveaux d’expression de la Neurexine et de la Neuroligine ont été étudiés par immunohistochimie dans les différents segments du système nerveux entérique (ENS) de chez les patients HSCR. Une question d’équilibre: Rôle de la Neurexine et de la Neuroligine au sein de la  Synapse. Une nouvelle Étude génétique des gènes codant pour la Neurexine et la Neuroligine ont été analysés dans la maladie d’Alzheimer.

Mutations connues sur la Neurexine BêtaCe rapport présente une nouvelle analyse précise des mutations du gène NRXN1 dans une cohorte d’autiste chinois. Une mutation sur la Neurexine-3 concernant la concervion R451C altère les function de l’hippocampe et de la synapse corticale. Pour mieux  décrire le rôle du complexe Neurexine-Neuroligine- SHANK chez l’homme, la souris e/ ou  le rat et sa pertinence dans  l’autisme ce travail analyse en détail l’ontologie du gène. Un bilan est proposé sur les mutations hétérozygotes de la Neurexine-1 qui  sont parmi les mutations mono géniques les plus fréquemment observées qui seront un facteur prédisposant à la schizophrénie et à des troubles autistiques  TSA, et  sont en outre aussi associées à d’autres troubles neuropsychiatriques. L’ensemble des mutations connues en 2014,  concernant les troubles autistique sont répertorié dans ce travail en relation avec les Neurexines. Une première illustration compile dans un schéma récapitulatif l’ensemble des mutations détectées au sein des Neurexines de type Bêta avec une référence associée et une représentation permettant de situer l’impact potentiel de le mutation en associant ces dernières pour chacune d’entre elles avec le région précise qu’elle concerne (voir correspondance entre la zone du portrait-robot et le mutation indiquée).

 Mutations connues sur la Neurexine AlphaDans cet autre travail qui consiste en une modélisation des maladies Humaines neuropsychiatriques il est utilisé une approche de suppression conditionnelle des défauts de transmission synaptique consécutifs à des mutations hétérozygotes au niveau de la Neurexine 1.Une seconde illustration compile des mutations détectées au sein des Neurexines alpha toujours avec une identification précise de la région précise qu’elle concerne (voir correspondance entre la zone du portrait-robot et le mutation indiquée).

 

Nouveaux Travaux de Recherches depuis fin 2015

L’analyse génétique de la schizophrénie, des troubles du spectre autistique (TSA), et d’autres troubles neuropsychiatriques nécessite une vaste exploitation des indices moléculaires pour comprendre la pathogénèse et permettre d’ identifier des cibles thérapeutiques possibles. L’utilisation de souches humaines de cellules dérivées des neurones excitateurs va permettre d’étudier les mutations hétérozygotes associées à la Neurexine NRXN1 dans le cas de la schizophrénie et de la TSA. L’ensemble des résultats obtenus figurent dans le travail récemment publié.

 La spinophiline présynaptique joue un rôle dans la signalisation de la neurexine pour contrôler l’architecture et la fonction de la zone active. Une délétion hétérozygote de l’α-neurexine I ou de l’α-neurexine II entraine des comportements pertinents pour l’autisme et la schizophrénie comme cela est rapporté dans ce travail .

En 2016, de nouveaux anticorps dirigés contre la neurexine alpha 3 de type humain sont montrés associés à l’encéphalite et altèrent le développement des synapses. Ainsi la détection de cet anticorps semble représenter une cible pour la détection d’un encéphalite auto-immune.

La même année, les notions s’affinent et la protéine baptisée LRRTM3 est proposée comme capable de réguler le développement de la synapse excitatrice du fait d’un épissage alternatif de la neurexine qui entraine sa liaison. Cette protéine LRRTM3 (=Leucine rich repeat Trans membrane protein 3) agit en tant que régulateur crucial du développement de la synapse excitatrice au niveau des neurones granulaires du gyrus dentés. Deux différentes variantes d’épissage du LRRTM3 sont susceptibles de promouvoir le développement de la synapse excitatrice. Enfin, les neurexines présynaptiques sont nécessaires pour l’activité synaptogénique de la LRRTM3 ce qui va induire une différenciation présynaptique, suggérant que LRRTM3 effectue des fonctions relatives à l’organisation de la synapse qui peuvent être à la fois redondant et non redondant. Une illustration issue de ce travail permet de résumer cette situation.

La récente structure cristalline d’une molécule d’adhésion synaptique la LRRTM2 permet de proposer un modèle pour la liaison avec la neurexine. Il fut ensuite démontré que la protéine CASK stabilise la neurexine et la lie à la liprine-α d’une manière dépendante de l’activité neuronale. La forme Neurexin-3α: figure selon ce travail comme une nouvelle cible d’anticorps dans l’encéphalite auto-immune. L’histone méthyltransférase Ash1L va favoriser la répression de l’activité dépendante de  la neurexine de forme alpha1. La neurexine régule le sommeil nocturne en modulant la transmission synaptique.

Cette analyse met en lumière une relative plasticité conformationnelle dans la formation du complexe d’adhésion Trans synaptique entre les différents partenaires que sont le Neurexine, la Cérébélline et le récepteur du Glutamate. La Cérébélline, la neurexine et le récepteur du glutamate de type delta-2 vont créer un complexe protéique Trans synaptique qui organise les synapses. En utilisant la cristallographie, la microscopie électronique à particule et des mesures d’affinité ce travail démontre la grande plasticité conformationnelle et la flexibilité qui existent dans ce complexe. Ces données fournissent également un aperçu des diverses haute et basse affinités que possèdent les composants du système. Un schéma didactique permet d’illustrer l’organisation architecturale d’un tel complexe comme présenté ci-dessous.

 

Cette étude porte sur un épissage alternatif permet de changer le répertoire des diverses isoformes de neurexine (de type 1, 2 ou 3)  dans les neurones principaux par rapport aux interneurones dans l’hippocampe de la souris.

La libération de l’ectodomaine de la neurexine 3β par des métalloprotéines comme ADMA10 et/ou ADAM17 permet de libérer plusieurs types de fragments solubles qui affectent le développement des neurones néonatals. Le clivage de la forme complète de la neurexine 3 bêta génère 2 types de fragments C terminaux en majorité un fragment de 16 kDa et minoritairement un fragment de 19 kDa qui pourront être scindés par la secrétase gamma pour générer un fragment intracellulaire (long de 57 résidus) et des fragments extracellulaires. Un schéma récapitulatif permet d’illustrer les divers sites de clivages que peut subir la neurexine 3bêta avant et dans son segment de séquence que constitue son domaine transmembranaire.

 

En 2017, les fonctions des molécules d’adhésion au niveau des synapses que réalise le complexe neurexine / neuroligine est analysé dans le détail en relation avec les troubles neurodéveloppementaux. Par ailleurs la Neurexine et  la Neuroligine apparaissent bien désormais comme capable de coordonner la cytoarchitecture synaptique et la croissance aux jonctions neuromusculaires. Cependant il apparait dans cette étude récente qu’il pourrait exister une association entre le gène de la neurexine-1 et la dyskinésie tardive  chez l’homme. Puis une nouvelle étude porte sur l’interaction des oligomères d’amyloïde-β (Aβ) avec la neurexine 2α et la neuroligine 1. Cela semble induire des dommages au niveau des synapses et entrainer une perte de mémoire chez la souris. La protéine baptisée PHRED-1 est un homologue divergent de la neurexine-1 qui est découvert comme jouant un rôle d’organisateur en particulier des fibres musculaires, mais aussi de l’allure générale des organes pendant la régénération des vers plat (Planarian flatworms).

De nouvelles perspectives structurelles apparaissent dans ce travail sur la modulation de l’adhésion trans-synaptique du complexe Neurexine-Neuroligine via son association avec la protéine MDGA1 / Neuroligine-2. Dans ce travail il est proposé un modèle d’action pour la protéine MDGA1 sur l’organisation des synapses inhibitrices via une médiation par le NL2. La Neuroligine-2 (NL2), un organisateur postsynaptique, inhibiteur synaptique spécifique qui forme un dimère constitutif (coloré en cyan), interagit au niveau trans-synaptique avec les neurexines présynaptiques (colorée en orange) d’une manière dépendante du calcium (indiqué par des sphères vertes). La concentration locale de la protéine MDGA1 contrôle l’état de NL2 d’une manière qui bloque l’accès physique aux neurexines présynaptiques (voir le schéma dans la partie à gauche). Lorsque le niveau MDGA1 est abaissé, NL2 se lie aux neurexines pour favoriser le développement des synapses inhibitrices d’une manière dépendant du calcium (voir le schéma dans la partie à droite). Un sous-ensemble de MDGA1 localisé dans les neurones présynaptiques peut se révéler être un médiateur des interactions d’adhésion trans-synaptique avec NL2 postsynaptique, bien que la signification physiologique de MDGA1 présynaptique reste encore à déterminer. L’illustration présentée ci-dessous reprend l’ensemble de ces données dont les détails sont consultables dans l’article en référence.

 

Cette autre analyse aborde le mécanisme moléculaire de l’action de la protéine MDGA1. Il s’agit de la régulation de la Neuroligine 2 qui réalise un pont d’association avec la Neurexine localisée au niveau trans-synaptique. Un schéma permet de résumer sur 2 images la formation d’un pont trans-synaptique entre neurexine-neuroligine qui favorise le développement synaptique et la stabilisation des synapses inhibitrices (à gauche). La protéine MDGA1 se lie à LGN2, obstruant le site de liaison de ce dernier pour la neurexine stériquement, en interagissant avec un site de liaison qui s’est partiellement chevauchant. Un tel contact empêche le NLGN2 de réaliser un pont trans-synaptique avec la neurexine (à droite). Cette illustration figure avec de nombreux autres détails dans l’article original en référence.

Puis cette étude montre que la protéine neuronale, la Neurexine,  interagit directement avec le complexe Scribble-Pix pour stimuler l’assemblage de la F-actine ce qui va favoriser le regroupement des vésicules synaptiques comme cela est illustré dans cet article original. La voie de signalisation selon laquelle de DNRX (neurexine de Drosophile) interagit avec le complexe entre Scribble et DPix réalisant ainsi un pont permettant une activation de la voie de signalisation Rac1 Un tel processus figure ci-dessous dans un schéma simplifié mettant en évidence les domaines PDZ et leurs implications dans cette étape.

Ainsi progressivement il est démontré successivement en aout puis corrigé en septembre que la signalisation synaptique via les protéines MDGA fait intervenir un mécanisme structurel qui passe par la modulation du complexe entre neuroligine et neurexine. Un schéma général permet de retracer les différents changements conformationnels ainsi que l’association de divers partenaires ce qui implique la dimérisation à la membrane de la MDGA1 d’origine du poulet. Une illustration directement issue de l’article en référence permet de mieux visualiser l’association membranaire puis la dimérisation et l’association particulière avec la neurexine.

Une plus récente étude sur l’interaction génétique de DISC1 avec la neurexine au cours du développement de synapses glutaminergique est mise en évidence par un travail qui prend pour modèle animal la mouche de fruit.

Une récente revue propose une analyse complète d’un code moléculaire possible pour la logique des circuits neuronaux. Il y est présente les diverses versions de neurexines et l’ensemble des connexions actuellement disponibles avec de nombreux schéma récapitulatifs. En particulier la vue d’ensemble (qui est dans l’article original déclinée en plusieurs versions très détaillées) permet de mieux illustrer l’espace présynaptique / postsynaptique et les voies de signalisation potentielle entre les neurexines et ses partenaires..

Toujours en 2017, une étude sur l’’association entre le gène de la neurexine-1 et la dyskinésie tardive est rapporté dans ce récent travail. Une mise à jour sur l’analyse des mutations du gène NRXN1 figure dans ce travail en relation avec les troubles du spectre autistique. Ces dernières sont intégrées dans le diagramme sur la séquence des neurexine Alpha et les mutations connues. Un syndrome neurologique post-malaria se trouve également associé à des anticorps anti-neurexine-3α.

Selon une récente étude, la famille des gènes de la neurexine offre une grande variété d’isoformes qui en tant que facteurs de risque de trouble en relation avec le spectre autistique se trouve largement étudiée dans ce travail relativement détaillé.

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur chaque membre de la famille des Neurexines,   il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

  1. A)      Chaque isoforme de Neurexine avec son lot de références historiques.
  2. B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : NEUREXIN I; NRXN1
Pathologies associées: PITT-HOPKINS-LIKE SYNDROME 2; PTHSL2 ; CHROMOSOME 2p16.3 DELETION SYNDROME

Protéine : NEUREXIN II; NRXN2

Pathologies associées: Pas de mutation décrite à ce jour (2013).  **voir les données d’épissage alternatif de la Neurexine de type 2

Protéine : NEUREXIN III; NRXN3

Pathologies associées: Pas de mutation décrite à ce jour (2013).  **voir  Les variants de la Neurexine de type 3