Myozénine

Introduction

Dans un premier temps on va parler de la  Calsarcine-1  puis de la  Calsarcine-2 enfin de la  Calsarcine-3 , comme une nouvelle famille de protéines sarcomériques qui se lient à la Calcineurine.

Pour autant ce fut  chez le porc que les Calsarcines 1 et 2 furent montrées comme ayant le plus d’homologie avec les protéines humaines correspondantes. Puis le sigle va devenir « FATZ » pour les protéines de la famille des Calcineurines comme la Filamine, l’ Alpha-Actinine et la Téléthonine (voir les chapitres correspondants) qui se situent au niveau de la ligne-Z. Finalement la terminologie actuelle identifie ces protéines comme appartenant à une nouvelle famille de protéines, la  famille des Myozénines.

La Myozénine

séquences MyozéninesOn compte actuellement 3 isoformes avec le même sigle MYOZ et les données de séquences sont réunies dans le tableau suivant avec pour chacune d’elles un lien SwissProt pour plus de détails respectivement, Q9NP98; Q9NPC6; Q8TDC0.

Avec de telles données un  portrait-robot de cette famille de protéine émerge (voir illustration ci-dessous). Une séquence C-terminale acide variable pour les différentes Myozénines, le schéma présente la Myozénine-1 (analogue à la Calsarcine-2) tandis que la Myozénine-2 (Calsarcine-1) et avec Portrait robot de la MYOZ1la Myozénine-3 correspondant à la Calsarcine-3. Les 5 résidus C-terminaux sont similaire avec le séquence ETEEL, ESEDL et ESEEL respectivement. On trouve 2 domaines bien identifiables un domaine N-terminal spécifique et très homologue dit CHD et une zone d’association pour l’ Alpha-Actinine (ABD).

On va alors parler des Myozénines comme des protéines qui  possèdent de multiples partenaires au sein de la ligne-Z .

 

Les Partenaires de la Myozénine

Les Myozénines sont mises à contribution pour l’organisation et l’ancrage au niveau de la ligne-Z de multiples partenaires dont la liste est présentée ci-dessous :

Localisation des partenaires sur la séquence de MYOZ(La FLN-C se lie directement avec la ligne Z du sarcomère et une telle association implique les protéines suivantes : la Myozénine et la Myotiline , ce qui réalise 2 sites de distributions distincts dans la cellule musculaire.)

Une illustration donne les zones d’interaction des principaux partenaires sur la séquence primaire de la Myozénine-3, (voir référence citée dans l’illustration ci-contre).

Environnement de la MyozéninePar ailleurs la Myozénine  aide à la bonne localisation et fonctionnalité de la Calcineurine . Une illustration permet de résumer au niveau de la ligne-Z, l’ensemble des associations directes et indirectes que réalise la Myozénine en général. Ce schéma indique l’environnement général de la Myozénine au sein de la ligne –Z et sa potentielle implication dans la bonne mise en place de l’organisation du sarcomère

Rôle de la Myozénine

 

Elle joue par sa situation un rôle important dans la Myofibriogénèse mais également pour ce qui concerne  l’hypertrophie cardiaque, la Myozénine de type I induit une inhibition de l’action de la Calcineurine. On a identifié que la transcription des  formes 1 et 2 de Myozénines  nécessitait l’activation de  NF-kappa B . Enfin, une  régulation de la Myozénine de type 1 pourrait également intervenir en ce qui concerne l’expression des protéines dites  MuRF de types 1 et 2 .

distribution au sein de la Fibre musculaire de la MyozénineUne  revue résume et illustre le rôle important de la Myozénine au niveau cardiaque et on trouve dans l’article indiqué des détails importants et de nombreuses illustrations sur son mode d’intervention au niveau du disque –Z. On trouve en particulier dans ce travail la distribution de la Myozénine intégrée dans les structures tels le sarcomère et les différents types de structures déjà définies dans la fibre musculaire comme les bandes A et I. Il sera également identifier de nombreuses autres illustrations très informatives. Cependant, ci-dessous figure seulement la récapitulation de la disposition géographique des divers composants de la fibre musculaire autour de la Myozénine.

La technique du  FRET (transfert d’énergie de résonance de fluorescence – « Fluorescence Resonance Energy Transfer »), permet de cibler et de suivre les changements qui permettent une bonne organisation de  la myofibriogénèse autour de la ligne-Z  pour ce qui concerne les Myozénines par exemple. Ce processus met en jeu par un mécanisme qu’il reste à bien comprendre le dimère de Myotiline mais également la Titine, le Téléthonine, l’alpha –Actinine et l’Actine comme cela est illustré dans l’article en référence

Myozénines et Pathologies associées

Action potentielle de la Myozénine dans le muscleDès 2004 une étude sur des  souris dépourvues de Calsarcine-1 présentent une sensibilité  à la signalisation de la Calcineurine et accusent une cardiomyopathie en réponse à un stress biomécanique pathologique. Un schéma résultant de cette étude permet de donner un résumé de la potentielle action dans le muscle de la Myozénine.

Il existe une forte corrélation entre une forte altération de la Myozénine 2 et une cardiomyopathie induite. Dès 2007 on enregistre plusieurs mutations sur la Myozénine.

Mutations sur la MyozéninePuis la même année, en ce qui concerne les  cardiomyopathies dites dilatées la protéine défectueuse serait plutôt la Myozénine de type 2 Une année plus tard de nouveaux  variants concernant les exons 2 et 5  sans conséquences sur la séquence primaire de la Myozénine sont enregistré.

 

Avancées depuis 2013

  Dans ce récent travail est abordée la Pathogenèse de la cardiomyopathie hypertrophique causée par des mutations au sein de la nouvelle protéine la Myozénine -2.  Il est indiqué en détail comment  son action est indépendante de l’activité de la Calcineurine.

Un  travail original rapporte que l’expression d’isoformes de la Myozénine va favoriser la stabilisation d’une transition musculaire et la stabilisation du type de  myosine observé. En fait  les mécanismes qui empêchent une activation de la cascade de signalisation calcium-dépendante des Myozénines au cours d’une activité musculaire va provoquer une diminution de l’expression de la chaîne lourde de myosine de type  MHC1β puis sera accompagné par sa surexpression (voir détails dans l’article en référence).

Une approche nouvelle montre que dans le muscle squelettique de la  souris transgéniques via le promoteur  du gène de la Myozenin1 d’origine porcine il y est possible d’observer une régulation positive en corrélation avec la protéine PPAR-gamma 2.  Une telle méthodologie pourrait servir à développer des porcs transgéniques avec des teneurs en graisse intramusculaire plus élevés et améliorer ainsi  la qualité de la viande de porc.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur chaque membre de la famille des Myozénines il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

  1. A)      Chaque isoforme de Myozénine avec son lot de références historiques.
  2. B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : FATZ1 = MYOZENIN 1; MYOZ1

Pathologies associées:  Pas de mutation décrite à ce jour (2015).

Protéine :FATZ2 = MYOZENIN 2; MYOZ2

Pathologies associées:   CARDIOMYOPATHY, FAMILIAL HYPERTROPHIC, 16; CMH16

Protéine :FATZ3 = MYOZENIN 3; MYOZ3

Pathologies associées:  Pas de mutation décrite à ce jour (2015).