Myotiline

Introduction

La  Myotiline est une protéine du disque Z qui n’a  été seulement découverte qu’en 1999 , elle est impliquée dans l’assemblage des myofibrilles. Son abréviation est MYOT c’est en fait une protéine qui possède des domaines immunoglobulines et qui entre en interaction avec la Titine (voir fiche correspondante).

La Myotiline

Séquences MyotilineProgressivement cette protéine, la Myotiline, avec dans sa séquence des domaines dits Ig2s, va être intégrée dans une nouvelle famille de protéines. En effet on va découvrir de nouvelles protéines comme la Palladine et la Myopalladine (voir fiche correspondante), et la Myotiline sera incorporée dans la  famille des « Palladines » . Son sigle fut ainsi initialement TTID ( Titin immunoglobulin domain protein ). On trouvera les données de séquences dans le tableau ci-contre pour la Myotiline avec un lien SwissProt pour plus de détails : Q9UBF9

Portrait robot MyotilineLes données de séquence, comme représenté dans le portrait-robot présenté ci-contre permettent de dresser l’organisation générale de cette protéine. il existe  2 domaines de type Immunoglobuline (Ig-like domain) au sein de la Myotiline. L’importance de ces domaines Ig figure dans une revue sur leur rôle potentiel dans les pathologies humaines en tant que structures régulatrices du cytosquelette cytoplasmique de la cellule.

 

Rôle de la Myotiline

Homodimère de MyotilineImpliquée dans la  stabilité et le contrôle du disque –Z , la Myotiline réalise un complexe multiple-protéines avec l’Actine, et fait donc partie des protéines capables de s’associer au filament fin principalement formé par la F-Actine. La Myotiline se trouve impliquée dans la  maintenance de la masse musculaire ainsi que dans le processus régulant la taille des fibres musculaires. On va en fait trouver une association en homodimère des Myotilines comme cela est illustré en détail dans la référence indiquée et dont la représentation simplifiée est donnée ci-contre. L’assemblage permet ainsi de couvrir la zone entre 2 lignes Z en associant la portion N-terminale de chaque Myotiline avec les filaments d’actine.

Les partenaires de la Myotiline

Du fait de sa localisation au sein du disque –Z la Myotiline va s’associer à de nombreux partenaires pour réaliser un complexe de plusieurs protéines dont la liste est présentée ci-dessous :

Une illustration résume les divers partenaires de la Myotiline proche de la zone formée par la ligne –Z, en référence aux divers travaux sur les processus mis en place durant le développement du muscle squelettique, montrant ainsi la dynamique des protéines dans la zone de cette ligne-Z.

Myotiline environnement et partenaires

Ainsi progressivement la Myotiline est-elle une protéine qui apparait comme un marqueur important du remodelage myofibrillaire. Pour autant des délétions ciblées sur la séquence de la Myotiline ne semblent pas perturber un bon fonctionnement de cette protéine. Cela cible des zones plus importantes que d’autres pour la bonne fonction de la Myotiline (voir détails dans l’article en référence).

Arrangement 3D de la Partie Ig1 de la MyotilineEn 2008 chez la souris il est mis en évidence que la sur-expression de la Myotiline était susceptible de provoquer une sévère dégénérescence musculaire. Cette constatation permet d’envisager de diminuer l’expression de la Myostatine dans certaines pathologies musculaires. Des données supplémentaires sur la structure de la Myotiline en particulier au niveau de la zone Ig 1 de type C2 sont disponibles et la structure spatiale de cette portion de la Myotiline est schématisée dans l’illustration ci-contre et correspond à la séquence primaire des résidus 249–344.

En 2009 une nouvelle mutation située dans le second motif Ig de la Myotiline altère la formation dimérique de la protéine. Par ailleurs, dès 2011, il était alors déjà bien établi une bonne connaissance sur la Myotiline aussi bien au niveau du cœur que du muscle.  Une autre étude sur les diverses mutations concernant la Myotiline fournit une approche mécanistique sur leurs rôles respectifs vis-à-vis des patients atteints de   deMyotilinopathie.

La Myotiline et la pathologie

Pratiquement peu après sa découverte on rapportait une mutation (T57I) au sein de la Myotiline. Rapidement après la découverte de cette protéine, ce fut une dystrophie des ceintures autosomale dominante référencée comme étant de type  LGMD 1A qui fut clairement associée aux mutations détectées sur la Myotiline. Par ailleurs  l’expression développementale de la Myotiline et son implication dans cette pathologie fut rapidement analysée. Pour autant on trouve également le cas de mutation de la Myotiline que l’on va associer à des pathologies dont la cause s’identifie parfois comme  « Spheroid Body Myopathy » ou comme «Myofibrillar Myopathy ».

En résumé, et d’une façon générale on va donc regrouper les mutations de la Myotiline sous le terme de Myopathies Myofibrillaires avec une sorte de guide clinique pour bien les identifier et de manière plus ciblée on parlera de « Pathologies du Disque –Z ». En complément d’informations on peut aussi consulter un site français sur la dystrophie des ceintures avec déficit en Myotiline

Avancées générale depuis 2014

Mutations au sein de la MyotilineDe nouvelles études apportent une meilleure connaissance de la Myotiline au cours du développement chez le poulet.  Une nouvelle mutation récessive de la Myotiline provoque une myopathie myofibrillaire grave. Le nombre de mutations augmente ainsi progressivement et une illustration présente l’ensemble des mutations connues actuellement sur un schéma simplifié ou l’on constate que la plupart d’entre elles concernent la partie riche en résidus Sérine qui se trouve également pour certaines d’entre elles en relation avec la zone 79-150 dévolue à l’association avec l’Alpha-Actinine. Le schéma ci-contre résume la situation de ces mutations
Un bilan fait état de l’ensemble des Bases génétiques sur les dystrophies des ceintures et cette mise  à jour de 2014. Un autre travail apporte une meilleure  caractérisation biomécanique dans le cadre des myopathies myofibrillaires. En fait les Myopathies Myofibrillaires (MFM) regroupent un ensemble de maladies musculaires squelettiques sporadiques et héréditaires, qui conduisent à sévère physique invalidité et de décès prématuré. La plupart des MFM sont causées par des mutations sur les gènes codant la Desmine, la Plectine, la protéine VCP, la Filamine C, la protéine BAG3, la protéine FHL-1, la forme de Crystalline AB, la protéine DNAJB6, la Myotiline et la ZASP. Elles provoquent toutes si elles sont altérées une désorganisation de la structure des lignes Z.

Une première approche thérapeutique utilisant la stratégie des  ARNi pour obtenir un  mutant pour la Myotiline en rendant silencieux son gène permet d’améliorer la  myopathie de type  LGMD1A  chez la souris..

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur la Myotiline il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     La Myotiline avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : MYOTILIN; MYOT

Pathologies associées: MUSCULAR DYSTROPHY, LIMB-GIRDLE, TYPE 1A; LGMD1A ; MYOPATHY, MYOFIBRILLAR, 3; MFM3 ; MYOPATHY, SPHEROID BODY