Myomésine

INTRDODUCTION

Dans la découverte des nouvelles protéines musculaire on va trouver une entité qui apparait avec un poids moléculaire d’environ 190 kDa et qui est dans la littérature associé avec la Connectine ou Titine selon les auteurs (ces 2 noms pour une seule et même protéine maintenant connue sous le terme de Titine). Puis durant les années 2000, on va plutôt parler d’une nouvelle protéine de la bande – M sous le terme de « M-Band Protein » ou de « M-Protein ». Elle va parfois être présentée comme  la gardienne du sarcomère , ou comme  le lien élastique qui associe les filaments Épais de Myosine au centre du sarcomère . Puis la terminologie actuelle va se fixer non pas sur la Skelémine qui en fait on va le découvrir plus tard aura pour origine le même locus sur le chromosome 18 mais sur le terme de Myomésine.

La Myomésine

La Myomésine est donc une protéine de la ligne-M (ou bande-M) structure centrale du sarcomère, qui est principalement composée de l’enchevêtrement des parties en bâtonnets des différentes Myosines constituantes du filament épais de la fibre musculaire (Consulter la fiche).

Diverses séquences de MyomésinesDans cette zone si l’on trouve bien en majorité les « rod de Myosine on va isoler rapidement diverses protéines dont la  Myomésine est l’un des constituants majeurs . Cette protéine va participer à  l’organisation structurale du sarcomère et du fait de sa situation à l’organisation des filaments épais entre eux. On trouve dans le tableau ci-dessous les informations de séquences des diverses Myomésines (abréviation MYOM) actuellement connues. Puis il sera identifié 3 versions de la Myomésine. On trouvera également des informations complémentaires sur les liens SwissProt suivants : P52179 ; P54296 ; Q5VTT5.

Progressivement la Myomésine va ainsi progressivement être identifiée comme une protéine contenant des motifs répétitifs bien identifiables tel le motif Ig (en bleu) ou le motif Fibronectine de type III (en beige). (Cette terminologie sera abordée et répertoriéede manière plus détaillée dans la fiche relative à l’Obscurine).

Portrait robot de la Myomésine1Un portrait-robot pour les Myomésines montre que ces protéines contiennent toutes les éléments suivants : * Un domaine N-terminal spécifique (losange jaune) * Au total 5 Motifs Ig (immunoglobuline like) (ellipse bleu). Les domaines structuraux extracellulaires dits « immunoglobuline » sont caractéristiques dans leur structure tertiaire (soit avec un pont disulfure qui ferme  la boucle caractéristique des Immunoglobulines) .

* 5 domaines  Fibronectine de type II (Carré beige) avec cependant seulement 4 domaines de ce type pour la version MYOM3.

Une illustration présentée plus bas va indiquer la disposition respective de ces séquences le long de la structure type de Myomésine selon les premières informations.

A partir de ces analyses la Myomésine va être classée comme associée à la « Superfamille des immunoglobuline »

Même si dans un premier temps en travaillant sur des extraits protéiques de muscles qui étaient insolubles et qui furent baptisés  sous le nom de Skelémine, il est maintenant établi que  cette protéine nommée actuellement la MYOM1  appartient à une famille de protéine spécifique. On parle de la famille des Immunoglobulines ( Ig Superfamille ).

Une analyse de la Myomésine donne actuellement une illustration plus détaillée avec la présence d’une extrémité N-terminale unique de 138 résidus suivie par une succession de 12 parties répétitives qui sont similaires à des structures de type immunoglobuline CII et fibronectine de type III

Propriétés de la Myomésine

Arrangement spatial de divers motifs My de la MyomésineOn avait ainsi établi l’évolution moléculaire existant entre  les immunoglobulines et les domaines Fibronectines parmi de nombreuses protéines appartenant au cytosquelette de la fibre musculaire. Des analyses de ces structures permettent de mieux déterminer leurs arrangements spatial et de montrer plus particulièrement dans la zone C-terminale de la Myomésine que ces structures sont reliée par une hélice alpha possédant des propriétés de flexibilité. UN schéma montre l’organisation spatiale des séquences répétitives My11 et My12 (parfois référencée comme les domaines My12 et My13 respectivement en prenant comme départ la séquence N-terminale unique comme domaine My1)

dimère de MyomésinePuis on a établi que la Myomésine était susceptible de former une association spécifique en dimère en associant l’extrémité C-terminale d’une première Myomésine avec une seconde molécule de Myomésine selon  une association dite (tail to tail) . Cette association est ainsi définie comme n’impliquant uniquement que les séquences répétitives référencée comme les domaines My12. Une illustration indique l’agencement entre les domaines My11 et My1é et l’hélice de jonction (détails dans l’article en référence).

distribution des Myomésine au niveau de la bande M du Sarcomère

 

 

 Cette dimérisation a été largement étudiée et on trouvera des détails pour les implications structurales de la ligne-M dans la référence indiquée. Comme le montre le schéma sur cette association au sein de la Bande-M il existe par ailleurs plusieurs associations spécifiques avec la myosine d’une part mais aussi avec Titine et avec l’Obscurine comme cela sera décrit dans le chapitre des découvertes sur les différents partenaires de la Myomésine en particulier au niveau de la Bande M .

 

Les partenaires de la Myomésine

**Dès son isolation, la  Skelémine (= Myomésine) était postulée comme interagissant avec la Myosine.

Par la suite, il a été établi que la Myosine au niveau de sa partie en bâtonnet (Light Méro-Myosine =LMM, voir chapitre la Myosine) était associée à la Myomésine.

**Puis la  Bêta-Intégrine fut démontrée comme associée à la Skelémine.

Un assemblage protéique au niveau de la ligne-M implique La  Titine et la Myomésine .

Partenaires de la MyomésineUn  régulateur de la myofibriogénèse s’associe avec la Myomésine . Ce dernier référencé MR-1 Myofibriogenesis regulator-1) correspond au PNKD )

**On rencontre également une association de  l’ Obscurine et de la Myomésine au sein de la ligne-M. Puis on va également trouver l’arrangement architectural de l ’Obscurine illustré dans l’article en référence  (relation avec une isoforme de la protéine  Ank1 ).

La somme de ces interactions  confère à la Myomésine des propriétés d’élasticité dans cet assemblage protéique au niveau de la ligne-M. Les  propriétés mécaniques de la Myomésine sont ainsi étudiées par des techniques de spectroscopies informatives pour les propriétés viscoélastiques de la molécule. Une illustration récapitulative résume les différents partenaires de la Myomésine

Les pathologies associées à la Myomésine

Un bilan sur l’impact du rôle de la Myomésine sur le développement du muscle et sur les pathologies pouvant en dépendre est donné dans la  référence indiquée.  

 L’atteinte cardiaque est particulièrement étudiée. La déficience en Myomésine est responsable de diverses  formes de Myopathies Héréditaires .

Des réarrangements au niveau du gène codant pour la   MYOM-2 impliquent des pathologies musculaires. Les altérations de la Titine dans la zone de la ligne-M que l’on rencontre dans les cas de TMD ( Tibial muscular dystrophy) entraînent une perturbation de la Myomésine.

La  Titine déficiente de sa région située au niveau de la ligne-M modifie la distribution de la Myomésine.

En résumé la Myomésine est une protéine importante pour la bonne mise en place de l’ architecture et de l’organisation des filaments épais de Myosines entre eux . Si  des mutations peuvent altérer les 2 types majeurs de filaments, aussi bien le filament fin (Actine) que le filament épais (Myosine), on aura bien des  atrophies musculaires liées spécifiquement à une déficience repérée dans le filament épais. Ainsi on pourra répertorier de manière évidente des altérations fonctionnelles qui seront enregistrées dans un mauvais fonctionnement du filament épais.

le domaine EH de la Myomésine 1En 2011, une nouvelle forme résultant d’un épissage alternative est découvert au niveau de la Myomésine de type 1. Cela donne naissance à un domaine que l’on baptise EH et dont la situation unique sur cette Myomésine 1 est illustrée ci-contre en comparaison des séquences respectives des Myomésines de type 2 et 3. Cet épissage est à considérer comme un nouveau marqueur pour une cardiomyopathie dite dilatée.

 Puis une première mutation de la Myomésine est associée avec une cardiomyopathie hypertrophique et conduit à une détérioration des propriétés de dimérisation de la Protéine.  Par ailleurs un épissage alternatif aberrant (exon 17a) de la Myomésine 1 conduit à une  dystrophie myotonique de type 1.

Avancées depuis 2013

**  Une analyse combinée utilisant 2 techniques complémentaires, d’une par la microdissection avec un laser, et d’autre par la spectrométrie de Masse, permet de mieux identifier de nouvelles protéines associées à des pathologies en étudiant les protéines présentent dans des agrégats peptidiques chez des patients atteints de Filaminopathie.

On va identifier 1à protéines différentes parmi  lesquelles on citera les protéines de la bande M du Sarcomère comme la Myomésine-1 et la MYomésine-2.

**  Tandis que chez l’homme on va finalement identifier 3 types de Myomésines, la protéine codifiée comme le membre N°1 de la famille des Myomésine est équivalent chez la souris à la protéine baptisée Skelémine.  On observe ainsi dans une nouvelle approche une relation entre Skelémine et Intégrine α(IIb)β  au cours du processus d’étalement cellulaire

Ainsi dans cette étude, la Skelémine, une protéine associée à la myosine dans le muscle squelettique, a été démontrée comme capable d’interagir avec l’ Intégrine α (IIb) β dans les cellules non musculaires ceci plus particulièrement durant  les étapes initiales ou la cellule va se déplacer. L’importance de cette interaction et le rôle du complexe Intégrine/Skelémine dans la réorganisation du cytosquelette et dans le processus de  signalisation cellulaire est ainsi mieux connue.

** Il est fait mention en 2013 que la Dysferline compte désormais   parmi  ses potentiels Partenaires : la Calséquestrine de type 1, la Myomésine de type 2 et la Dynéine,  au niveau des  muscles  humain. Il apparait de plus que la Myomésine se trouve être régulée à la baisse dans l’hypertrophie cardiaque entraîné par l’hormone thyroïdienne chez les rats.

Nouvel arrangement des Myomésine au niveau du SarcomèreEn 2014,  des informations supplémentaires sont apportées par des études sur les bases moléculaires de la hiérarchie mécanique pour l’agencement du dimères de Myomésine au sein du sarcomère pour finalement en stabiliser l’intégrité. Un schéma permet de mieux montrer l’agencement au niveau des zones indiquées en bleu pâle (encadrée en rouge) et en vert pâle respectivement ou s’arrangent d’un part les motifs My12 et My11 pour engendrer la formation d’un dimère de Myomésine mais également l’organisation flexible de la zone recouvrant les motifs My8-My10. Une autre étude montre également que cet arrangement dimérique des Myomésines contient dans sa la structure de ces motifs My des zones caractéristique de déviance.

 

En 2015, Un profilage protéomique sérique révèle que des fragments de MYOM3 peuvent être considérés comme des biomarqueurs potentiels pour surveiller les résultats des interventions thérapeutiques dans les dystrophies musculaires.

mutations sur la Myomésine1

 

Des analyses chez l’homme permettent de découvrir de nouvelles mutations chez des familles consanguines et en particulier une altération dans le zone de dimérisation de la Myomésine qui permet de dresser actuellement le bilan des mutations trouvée actuellement sur cette protéine. Cela est résumé sur un schéma récapitulatif présenté ci-contre.

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur les Myomésines existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

  1. A)      Les Myomésines avec son lot de références historiques.
  2. B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : MYOMESIN 1; MYOM1

Pathologies associées: …..

Protéine : MYOMESIN 2; MYOM2

Pathologies associées: …..