Myociline

INTRODUCTION

En 1997 on identifiait un nouveau gène en relation avec une cause majeure de la cécité, le glaucome.

La nouvelle protéine impliquée dans ce type de pathologie était alors considérée comme une protéine ressemblant à la Myosine = « Myosin-like protein » soit la Myociline. On va ainsi adopter le sigle suivant MYOC comme abréviation pour cette protéine

Cependant, dans un premier temps,  on va également découvrir une autre protéine qui portera  le sigle de TIGR (=Trabecular meshwork-Inducible Glucocorticoid Response). Mais cette dernière  sera vite reconnue comme similaire à la Myociline.

(Cependant un sigle est parfois trompeur comme garant d’une identification unique d’une protéine et il ne faut pas confondre le terme de TIGR avec le système  dit :« Temperature-Inducible Gene Regulation).

 

La Myociline

 séquences de la MyocilineOn peut consulter toutes les données de séquences sur la Myociline humaine dans le tableau récapitulatif présenté ci-contre avec un lien SwissProt pour plus d’informations : Q99972. On trouvera également  des informations complémentaires sur le lien indiqué (Atlas MYOC).

 

Avec toutes ces données, un portrait-robot peut ainsi être dressé comme indiqué dans le schéma suivant. On y repère ainsi divers motifs qui sont les suivants :

  • Portrait robot de la Myocilineprésence pour 1 domaine dit «  OLFactomedin-like Motif » (OLFM).

– présence de 2  zones conçues comme des « Leucine zipper » qui sont identifiées comme des zones riches en résidus Leucines (on en rencontre environ 3 à 8 dans une séquence de 60 résidus). Cette zone est impliquée dans des contacts protéine-protéine.

– de plus il est à noter qu’une hypothèse existe comme quoi  l’extrémité N-terminale qui est très hydrophile (résidus 1-32) constituait une séquence primaire qui serait clivée au cours de la maturation de la protéine. Cette zone est donc considérée parfois comme un peptide signal.

La Myociline est une protéine dite acide (point isoélectrique de (5.2).

 

Partenaires de la Myociline

Il va tout d’abord être question de l’organisation de la Myociline elle-même, et de la formation de diverses associations de type  Myociline-Myociline.

association de plusieurs MyocilinesD’un part il est à noter que l’existence de ponts dissulfures (en rouge sur l’illustration) apparait importante  pour la stabilité d’un tel assemblage des Myociline entre-elles. Les complexes formes par plusieurs Myocilines sont présents dans l’humeur aqueuse humaine et sont en partie créés par la formation de ponts disulfure entre des acides aminés Cystéines. Il existe la formation de Glaucome associé à des mutations qui affectent le nombre de résidus cystéine et peuvent ainsi modifier ces interactions covalentes. Une schématisation de plusieurs Myocilines est présentée ci-contre et illustre ce type de complexe covalent.

 D’autre part un processus de protéolyse-limitée via la Calpaïne-2 va permettre d’obtenir une séparation entre la partie d’association des zones riches en Leucine,  (structure en bâtonnet comme dans la Myosine),  et le domaine dit « OLFM-like ». Une illustration présentée ci-contre Clivage par la calpaïne-II de la Myocilineindique les résidus ciblés par la Calpaïne de type II pour donner deux fragments stables bien identifiables.

Puis en 2002 un travail indique la possible  interaction  de la Myociline avec les chaînes régulatrices de la molécule de myosine (RLC).

Progressivement de nombreux autres travaux de recherches rapportent des interactions spécifiques de la Myociline avec divers candidats comme :

*-         la  Flotilline-1

*-         La Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH)

*-         La Hévine dans sa partie C-terminale. (Également connue comme « SC1 » et protéine »SPARC-like 1 »).

*-         La Synucléine de type gamma.

*-         La SPPrincipaux partenaires de la MyocilineARC une protéine dite matri-cellulaire (=Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine)

*-         Avec la possibilité de potentielles interactions de même type avec les laminines et la fibronectine.

*-         La protéine OLFactoMédine de type  2 (OLFM2 )

*-         la protéine baptisée Optimédine  (OLFM3 ; = OLFactoMédine de type  3)

*-         La Syntrophine en formant un partenaire supplémentaire associé à la Dystrophine

Une représentation permet d’illustrer de manière schématique les principaux partenaires identifiés actuellement autour de la Myociline. Lee schéma récapiitulatif sur les partenaires de la Myociline est présenté ci-contre.

Rôle de la Myociline

La Myociline de par sa séquence N-terminale se situe dans le cytoplasme et possède la capacité d’interactions avec les microtubules.

Ainsi on peut donc définir la Myociline comme étant  une protéine du cytosquelette qui est trouvée impliquée dans la morphogenèse de zone basale des cellules de l’épithélium cilié qui joue un rôle un majeur dans l’organisation des microtubules organisation. La Myociline est en fait une glycoprotéine secrétée que l’on va trouver de manière abondante associée avec les structures de drainage pour les yeux. La Myociline semble être impliquée dans les processus qui régissent la réorganisation du cytosquelette d’actine lors de la réparation des podocytes.

Pathologies associées à la Myociline

Comme indiqué plus haut les défauts au niveau de la structure de la Myociline sont actuellement associés avec une  cause primaire du développement du glaucome à angle ouvert de type 1A (GLC1A)

En fait une forme autosomique récessive du glaucome congénital (PCG), est un évènement primaire à associer avec les altérations que l’on découvre au niveau de la Myociline, ceci en relation plus précise avec une pathologie congénitale correspondant à un glaucome de type 3A(GLC3A), pathologie qui cependant est également mise en relation avec des mutations de la protéine CYP1B1 dont le gène est sur le  chromosome 2 (2p22-p21)   Chronologiquement, en 1998, il était reconnu que la Myociline était une protéine pratiquement identique à la protéine TIGR rapportée de façon indépendante  (Trabecular meshwork-Induced Glucocorticoid Response), qui est responsable d’une pathologie liée au glaucome à angle ouvert (GLC1A) dont la liaison était suspectée avec un gène localisé sur le chromosome 1 en position q.

Ainsi en ce qui concerne la Myociline, c’est bien sur cette pathologie GLC1A  que dans une revue indiquée en référence que son implication spécifique est exposée. Plus tard, en 2008, un travail montre que la population japonaise présente certains types de mutations qui concernent uniquement la Myociline. Aujourd’hui on peut constater que cette pathologie implique divers gènes, et plusieurs revues sur le sujet présentent  un bilan sur l’ensemble des bases génétiques associées au glaucome. Il est cependant évident que la Myociline demeure une protéine majeure que l’on associe avec le développement d’un glaucome.

De nombreuses mutations concernent donc la Myociline en lien direct avec le développement d’un glaucome (voir liste des nombreuses mutations dans l’article indiqué). De nouvelle mutations sont souvent rapportées comme récemment par exemple, dans une étude comparative entre 2 populations d’Inde du sud.. La recherche avance et actuellement certaines pistes de thérapies pourraient  apporter des résultats bénéfiques pour ces pathologies relatives à la déficience en Myociline (résultats actuels chez la souris).

Cependant en dehors du glaucome rien n’est connu sur l’implication de la Myociline. Actuellement la récente implication d’un contact entre Syntrophine et Myociline fait que la présence intracellulaire de cette dernière plaide pour un rôle de régulateur des voies de signalisations conduisant à une hypertrophie musculaire plus particulièrement en agissant par l’intermédiaire des composants associés à la Dystrophine.

Avancées depuis 2013

Une sécrétion de  bicarbonate induite de manière dépendante va permettre d’observer et la mise en place d’un processus protéolytique de la Myociline recombinante. (Voir détails dans l’article indiqué).

Les résultats présentés dans ce travail permet d’établir, en utilisant des échantillons de patients humains, qu’il existe  un effet dominant négatif de mutations pathogènes sur la sur la sécrétion Myociline. (cas particulier de la mutation Val251Ala. (Détails dans la référence indiquée). De Nouvelles mutations dans le gène codant pour la Myociline, chez une famille brésilienne. En Particulier, un tel Criblage de mutations a révélé une mutation spécifique située dans le troisième exon du gène MYOC, qui correspond à une insertion de six nucléotides entre les positions 1187 et d’ADNc 1188 (c.1187_1188insCCCAGA ; soit  p.Asp395_Glu396insAspPro).

 En 2014, comme le résume le schéma de la figure 1 de l’article en référence la Myociline serait impliquée dans les voies de signalisations relatives à 44 gènes entre 110 différentielle gènes exprimés qui sont  associés à la croissance cellulaire et /ou la survie de la cellule et avec 23 gènes dont le rôle est chevauchant dans deux processus cellulaires. Puis ce sont les effets de la Myociline sur  l’expression de divers gènes en relation avec les réseaux  trabéculaires font l’objet d’une analyse pertinente qui figurent dans le travail en référence.  Plusieurs mutants sont ainsi analysés plus précisément.

Le phénotype d’une famille chinoise avec le glaucome causé par la mutation de la Myociline (Pro370Leu) est rapporté dans ce travail en réponse à un traitement spécifique dit d ‘anticipation, anti-glaucome. Une nouvelle étude analyse plus particulièrement l’effet de la Myociline sur la transformation cellulaire. Cette étude rapporte les implications de la Myociline au niveau du réseau trabéculaire humain (TM) ainsi que les cellules dans les lignes cellulaires inductibles, stables RGC5.

De plus une autre étude montre que la Myociline est impliquée dans la différenciation des oligodendrocytes et la myélinisation du nerf optique via la voie de signalisation NgR1 / Lingo-1. Ainsi il est établi que la Myociline est capable de moduler la mort cellulaire programmée au cours du développement de la rétine. La création de Souris transgéniques exprimant le gène muté de la Myociline humaine (Tyr437His) permet d’analyser le  développement de la  perte progressive de la cellule ganglionnaire rétinienne Cas d ’axonopathie avec une « IOP= intraocular pressure » normale. (La pathologie dite «  open-angle glaucoma «   (POAG) est souvent associée avec une augmentation de l’ IOP) . Une autre analyse des effets du facteur de croissance transformant β2 sur l’expression et la sécrétion de la Myociline au niveau des cellules humaines primaires du de réseau trabéculaire en culture est rapportée en détail dans le travail ici en référence

Structure 3D de la partie C-terminale de la MyocilineEn 2015, une nouvelle donnée indique que l’activité NFATc1 régule l’expression de la protéine Myociline induite par la Dexaméthasone. Dans cette autre publication il est défini selon quelles bases structurelles s’effectuent le  repliement du domaine OLF de la protéine Myociline qui se trouve associée à un glaucome. Ce travail montre que la zone C-terminale de la Myociline présente d’une par une structure compacte comme tous les différents domaines OLF (Olfactomedine), et d’autre part fut identifié comme le domaine de la Myociline qui comportait la plus forte concentration de mutations ponctuelles affectant cette protéine.

Des tests génétiques prédictifs chez des enfants mineurs montrent que l’apparition juvénile d’un glaucome à angle ouvert se trouve en relation directe avec la mutation de la Myociline. (Voir détails dans l’article en référence). Analyse détaillée de la mutation du gène codant pour la Myociline au niveau du résidu  Ser341Pro chez  une famille avec un glaucome primaire à angle ouvert.
Ensemble des mutations détectées sur la MyocilinePuis cette même année 2015 il est découvert une nouvelle mutation de la Myociline chez une famille chinoise avec glaucome primaire à angle ouvert. Le bilan de l’ensemble des mutations trouvées chez une telle population est indiqué dans l’article en référence. Par ailleurs de nouvelles analyses sur les mutations sur la protéine MYOC concernent les patients noirs sud-africains atteints de glaucome primaire à angle ouvert. Il est proposé alors avec un  test de dépistage génétique en cascade. Une autre analyse concerne plus particulièrement la mutation Gln368Ter de la Myociline. Pour compléter ce large tableau relatif aux nombreuses publications sur les mutations au sein de la Myociline , un schéma présenté ci-contre, permet de compiler les diverses mutations détectée sur la Myociline et en particulier il apparait immédiatement que le domaine OLF C-terminal de cette protéine est la cible qui révèle la concentration la plus forte en résidus mutés.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La Myociline il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

  1. A)    La Myociline avec son lot de références historiques.
  2. B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : MYOCILIN; MYOC

Pathologies associées: GLAUCOMA 1, OPEN ANGLE, A; GLC1A