Myo18A

INTRODUCTION

 

arbre-phylogenetique-avec-la-myosine-myo18aC’est en 2000 que les études sur les isoformes de Myosines vont  mettre en évidence une nouvelle myosine contenant un domaine particulier dit PDZ à partir de lignées cellulaires de la moelle osseuse qui est susceptible de fournir un  microenvironnement idéal pour l’hématopoïèse. On dispose alors d’un  arbre phylogénétique pour la superfamille myosine avec ce nouveau type de myosine annoté MysPDZ. Une illustration permet e visualiser la situation et se trouve reproduite ci-contre avec une légende plu complète dans l’article original en référence. .

Dès l’année 2003 le sigle adopté pour cette nouvelle Myosine originale sera la Myo18A dont le structure génomique et l’expression de diverses isoformes sera découverte.

La MYO18A

sequences-des-myosines-de-type-myo18On parle alors d’une  Myosine non-conventionnelle (référence XVIIIa) dont les données d séquences sont compilées dans un tableau récapitulatif avec d’autres détails consultables sur le lien SwissProt suivant :  Q92614 Notons que parfois cette protéine sera indiquée sous le terme  « SP-A receptor subunit SP-R210 alpha-S » . Par ailleurs il existe une forme  similaire annotée Myo18B avec le lien Swissprot suivant pour plus de détail (Q8IUG5) que l’on indique dans le même tableau de séquences.

Dès 2004, cependant une forme courte de seulement 110 kDa va également être découverte comme provenant duportraitrobot-des-myosines-myo18a même gene qui code pour la Myosine Myo18A.

Puis progressivement au cours de l’année 2005 les données furent suffisantes pour dresser un portrait-robot de ces diverses isoformes de Myo18A. De plus les diverses données de structures acquises depuis sa découverte vont permettre de dresser un portrait-robot mis à jour comme présenté ci-contre sur lequel  les données les plus récentes auront été t intégrées.

Structure, rôle et partenaires de la Myo18A

 

Dès 2005 un site ATPasique est bien identifié  (voir les schémas de  l’article en référence) au sein de la structure de la Myosine Mo18A, avec la même année une découverte d’un récepteur spécifique  de la Myosine  Mo18A. tel  la protéine dite « Surfactant protein A (SP-A) ».

Progressivement les études sont menées en exprimant divers tronçon de cette myosine Myo18A dans des  bactéries via diverses constructions de protéines recombinantes avec ou sans protéines fluorescente intégrée pour finalement déterminer que la zone de liaison et d’hydrolyse de l’ATP sur cette protéine était insensible à la présence d’actine.

En 2010, de nouveaux partenaires sont découverts pour former un complexe avec la Myosine Myo18A  (cas de PAK2/Bêta-PIX/GIT1 ) en particulier comme potentiellement impliqués dans la migration des cellules épithéliales. Puis en 2011, l’analyse protéomique de l’ Ézrine interactome dans les cellules B révèle une nouvelle association avec Myo18A de type alpha.

 

En 2012, l’analyse protéomique des complexes d’adhérence  impliquant l’ Intégrine α4β1 révèle un recrutement de myosines possédant la sous-unité α. Le rôle de l’ Ezrine dans la liaison de la membrane plasmique au cytosquelette d’actine soulève la possibilité intrigante que l ‘Ezrine puisse relier Myo18A aux sites d’adhérence de l’ Intégrine. Ainsi la Myo18A peut jouer un rôle important dans la médiation de la migration cellulaire par association avec des complexes d’adhérence spécifiques d’hétérodimères d’ Intégrine. La compréhension de la contribution exacte de ces molécules aux processus d’adhésion cellulaire nécessite une étude plus approfondie.

struture-de-la-parie-moteu-de-la-myosine-myo18aEn 2013, un premier bilan montre que  la myosine de mammifère de type 18A, se révèle comme une myosine très divergente. Chez la souris on va identifier les formes Alpha et Bêta qui correspondent aux formes longues de 230 et  190 kDa. Chez l’homme la caractérisation fonctionnelle de la myosine-18A va être analysée et dans ce travail, il sera précisé son interaction avec F-actine et la protéine baptisée  GOLPH3 située dans l’appareil de Golgi qui permet un lien entre a membrane et le cytosquelette. On aura alors à disposition l’organisation spatiale de la partie ATPase de cette Myosine aussi dénommée comme étant la  tête-motrice de la molécule ou tout simplement le « moteur ».  Un schéma de cette organisation spatiale de la parie « moteur » qui correspond à la séquence 399-1185, issue directement de l’article en référence figure ci-contre.

preence-de-la-myosine-myo18a-dans-lepidemeEn 2014, une analyse rapporte que des lésions de l’ADN déclenchent la dispersion de l’appareil de Golgi ce qui va impliquer la protéine GOLPH3. L’identification de la réponse de Golgi induite par l’ADN révèle une voie de signalisation  inattendue. À travers une voie de signalisation via ADN-PK, GOLPH3, et MYO18A il est observé une régulation de la survie cellulaire après des dommages sur l’ADN. Par ailleurs une liaison de la terminaison carboxyle extrême du facteur d’échange interagissant avec PAK β (βPIX) avec la myosine 18A (MYO18A) semble nécessaire pour la migration des cellules épithéliales. Un schéma général permet de récapituler l’ensemble de l’organisation dans la cellule épithéliale de la présence de la Myo18A et de ses divers partenaires (voir détails dans l’article en référence).

La myosine non conventionnelle contenant le motif  PDZ et nommée MyoXVIIIA (=Myo18A) régule l’intégrité musculaire embryonnaire chez le poisson zèbre.

co-assemblage-entre-myo18a-et-mm2En 2015, la myosine de type  18A est présentée comme capable de s’assembler avec la myosine non musculaire de type 2 pour former des filaments bipolaires mélangés. Une telle association via les parties hélicoïdales de ces protéines permet au site de liaison de l’actine et aux sites PDZ de recruter divers partenaires comme cela est résumé dans l’illustration présentée ci-contre et directement issue de l’article en référence

 

Trois types de modèles sont ainsi présentés. La simple addition du filament  Myo18Aavec un filament de myosine de type  NM2 ce qui peut réguler la taille du filament et la mécano-chimie.  Sur la base des données obtenues in vitro, les effets de cette association dépendent des concentrations relatives des deux myosines. Avec de faibles proportions de la Myosine  M18Asur la Myosine  NM2 (probablement la situation la plus courante in vivo) les effets seront minimes mais  avec une proportion élevée de M18A par rapport à la NM2 cela va réduire significativement la taille du filament et la puissance de la force qui résultera pour un el filament  myosine (ensemble de l’image présentée au centre. .Une addition de la myosine M18A, avec ses domaines d’interaction protéine / protéine, sur les filaments NM2 peut permettre le recrutement de molécules spécifiques et permettre de réaliser des filaments hybrides comme cela est illustré dans la partie gauche du schéma. Pr ailleurs come présenté à droite dans cette illustration les domaines d’interaction protéine-protéine peuvent également servir à attacher des filaments hybrides à des structures ancrées à la membrane contre lesquelles les filaments peuvent alors générer une force contractile.

Des isoformes de la Myosine Myo18A sont susceptible de jouer le rôle de modulateurs intrinsèques de l’amorçage et de l’activation des macrophages comme cela est indiqué dans l’article en référence.

participation-de-la-myosine-myo18a-a-la-reorientation-de-lappareil-de-golgiEn 2016, la protéine GOLPH3 est capable de stimuler la migration des cellules en favorisant la réorientation de l’appareil de Golgi et le trafic directionnel vers la pointe de la cellule en impliquant comme partenaire la Myosine Myo18A.Un modèle est présenté dans l’article en référence pour illustrer comment la protéine GOLPH3 participe à la réorientation de l’appareil de Golgi et au trafic directionnel au cours du processus de la cicatrisation des plaies. Lors d’une blessure, il y a déséquilibre au niveau de l’appareil de Golgi  impliquant les partenaires GOLPH3 / MYO18A / Actine-F avec une rotation pour favoriser le traffic cellulaire des vésicules vers le bord de la cellule  (voir détail dans l’article en référence).

 Pathologies associées à la Myosine Mo18A

En 2008 c’est une carence pour la Myosine Myo18B chez la souris qui est montrée comme entraînant une létalité embryonnaire avec des aberrations myofibrillaires cardiaques.

En 2009, dans le cas de la pathogenèse complexe de la maladie d’Hirschsprung chez un patient atteint d’hydrocéphalie, avec reflux vésico-urétéral il est observé une translocation équilibrée (3;17)(p12;q11) qui est n relation  en particulier avec un point de rupture sur le chromosome 17 qui se traduit par une interruption des gènes Myo18A et TIAF1.

En 2012, une translocation à trois voies de MLL, L’entité MLLT11,, est le nouveau partenaire MYO18A, formant un formant une association réciproque chez un enfant atteint de leucémie myéloïde aiguë. Puis cela sera une Identification de nouveaux partenaires d’interaction MYO18A nécessaires à l’adhésion des myoblastes et à l’intégrité musculaire.

stabilite-membranaire-et-imlication-de-la-myosine-myo18aEn 2016, ce travail met en évidence comme  partenaires d’interaction nécessaires à l’adhésion des myoblastes et à l’intégrité musculaire, la  Myosine baptisée la Myosine Myo18A.  Cette Myosine de type non conventionnel, la Myosine MYO18A  est située dans  l’appareil de Golgi avec une  interaction par son domaine PDZ vers les entités  GOLPH3 et Golgin45. Cette Myosine se  lie également directement avec la F-actine, qui est par ailleurs connectée à la dystrophine. L’interaction entre MYO18A et p190RhoGEF, ainsi que Lurap1, régule l’organisation du cytosquelette et du trafic vers l’appareil de Golgi. Ainsi, la Myosine MYO18A fait le lien entre  l’appareil de Golgi à la dystrophine par l’intermédiaire de la  F-actine un schéma récapitulatif illustre ce nouveau concept et.

En conclusion

 

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La Myo18A il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

  1. A)     La Myo18A avec son lot de références historiques.
  2. B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

 

Protéine : MYOSIN XVIIIA; MYO18A

Pathologies associées : sans référence actuellement

Protéine: MYOSIN XVIIIB; MYO18B

Pathologies associées : KLIPPEL-FEIL SYNDROME 4, AUTOSOMAL RECESSIVE, WITH NEMALINE MYOPATHY AND FACIAL DYSMORPHISM; KFS4