Mitsugumine-53 =MG-53

Mitsugumine-53 =MG-532017-04-13T16:05:11+00:00

Introduction

 

Chaque nouvelle découverte de protéines entraîne parfois la concrétisation­­­­ de motifs communs et favorise la création de famille de protéines possédant des motifs identiques voire similaires.

******Historiquement et  de façon générale de nombreuses protéines ont été découvertes avec au sein de leur séquence un motif RBCC (en anglais = (RING finger and B-box) avec la structure suivante hélicoïdale dite en « Coiled-Coil domain »), que l’on va également désigner sous le terme de domaine TRIM (en anglais = TRipartite Motif ).

En fait on parlera chronologiquement des protéines qui possèdent une séquence dite  (Ring finger). Au sein de plusieurs protéines on va identifier une séquence primaire conservée au niveau de leurs parties N-terminales. Cette séquence qui possède une structure dite en doigt de Zinc de type Krüper (C2H2) est actuellement référencée comme ayant un domaine dit :

«KRüppel-Associated Box (KRAB) ».

domaine TRIMMais un tel domaine fut pour la première fois identifié dans le facteur de la régulation transcriptionnelle dit  XNF7 chez le Xénope  et se compose de plusieurs résidus cystéines associés avec un rôle de liaison pour un atome de Zinc. On va le trouver au sein d’un complexe multi protéique que l’on identifie dans une protéine dite PML qui fut découverte chez des patient souffrant d’une pathologie répertoriée en anglais sous le terme de « haematopoietic malignancy acutepromyelocytic leukaemia » =APL .Un tel domaine est relativement fréquent dans les protéines comme le montre la revue ici indiquée. Une illustration donne l’image de la représentation linéaire d’un tel domaine ainsi que l’allure générale de l’organisation spatiale de chacune des zones correspondantes aux divers motifs répertoriés au-dessus.

Ainsi pour résumer, dans cette recherche vers une classification claire et précise pour mieux définir la fonction et le rôle d’une protéine selon sa séquence primaire et l’enchainement particulier de certaines structures, il est fait mention d’une famille de protéines qui fut baptisée  la famille des RBCC/TRIM. Un tel sigle fait appel à des motifs répétitifs que l’on a déjà répertoriés comme  le motif RBCC et/ou le motif TRIM. Selon la taille de la protéine on rencontre dans la littérature des protéines sous le terme de protéine TRIM  et le chiffre indique sa taille, par exemple ce fut la découverte de la protéine dite TRIM72 dont à l’origine le nom fut  la Mitsugunine 53.

 

La protéine MG53 (Mitsugumine 53).

 

Récpitulatif des séquences de la MG-53Comme indiqué ici cette  protéine est répertoriée maintenant sous le sigle « MG53 » mais elle est également connue sous le terme de protéine contenant un motif dit « tripartite motif  de taille 72(=TRIM72) ». Son poids moléculaire est de  53 kDa, et elle contient le motif tripartite typique, c. à d. la partie référencée comme RING suivie par le B-Box et la zone CC (qui est constituée par un segment hélicoïdal dit CC (coil-coiled)). Un tableau récapitulatif permet d’avoir les principales données de séquences sur cette protéine que l’on a progressivement identifiée comme appartenant à la famille des protéines dites « TRIM/RBCC family » en accord avec les informations indiquées plus haut avec comme nom deux termes :TRIpartite Motif-containing protein 72 et Mitsugumine-53. Ce tableau récapitulatif donne toutes les informations ainsi qu’un lien Swissprot pour plus de détails : Q6ZMU5.

Portrait robot de la MG-53À partir de ces données un portrait-robot a été dressé et on va y retrouver divers motifs dont celui qui a participé à son identification comme appartenant à une famille de protéines du même type. Le portrait-robot de la séquence primaire de la MG53 figure ci-contre avec les zones C-terminales déclinées avec la présence d’une zone également référencée comme domaine « B30.2/SPRY » mais aujourd’hui indiqué comme composé par le domaine PRY suivi par le domaine SPRY proprement dit.

Par ailleurs il y a bien  un domaine  KRAB que l’on trouve dans la protéine MG 53 et que l’on va décrire ci-dessous comme  formé par environ 75 acides aminés qui composent 2 zones distinctes dites :

  1. a)      la boite A (A box, environ 40 résidus)
  2. b)      la boite B (B box, environ 35 résidus).

Domaines KRAB de la MG-53La zone  A box, contrairement à la zone B box, est toujours présente dans un domaine  KRAB et joue un rôle important dans le processus de répression de la Transcription de la protéine qui la possède.   Une illustration présente la richesse des résidus cystéines de ces séquences particulières avec comme le montre la région concernée de la protéine MG 53. Puis progressivement on va également identifier de nombreux domaines KRABs  dans de nombreuses protéines découvertes par la suite chez les vertébrés.

Organisation spatiale de la partie C-terminale de la MG-53

 

La partie C-terminale a fait l’objet d’une analyse cristallographique comme cela est illustré dans l’article en référence que l’on peut consulter pour plus de détails. Une illustration reprend la séquence primaire de cette zone ainsi que la structure spatiale de l’organisation des domaines consécutifs PRY et SPRY.

 

Rôle de la MG53

Potenitelle fonction de la Mg-53 dans le coeurIl apparait alors évident que : La Mitsugumine 53 (MG53) est capable de faciliter le trafic vésiculaire dans le muscle strié et ainsi de contribuer à la réparation cellulaire de la membrane. La Mitsugumine 53 participe ainsi à la maintenance de l’activité des courants K + dans les myocytes cardiaques. La  Mitsugumine-53 possède un rôle « de réparateur » de la membrane musculaire en aidant à la restauration d’un canal potassium fonctionnel.  La Mitsugumine-53 participe dans le muscle squelettique à la régulation de la mise en place de la membrane et au phénomène d’exocytose, et réalise une interaction avec la cavéoline-3.  Une illustration qui figure ci-contre résume le cycle de restauration du canal potassium dans un cardiomyocyte après lésion membranaire.

C’est ainsi que la Mitsugumine-53  est à considérer comme un partenaire essentiel pour la machinerie de réparation de la membrane  selon un mécanisme oxydation-dépendante.On parle alors d’une propriété d’ oligomerization de type Redox-dépendante pour laMitsugumine-53,  qui est établie au moyen d’un motif dit « Zipper »  riche de plusieurs résidus  Leucine. Cette propriété de la Mitsugumine-53  est essentielle pour sa participation à la réparation des membranes cellulaires.Par ailleurs cette participation dans la réparation membranaire de la Mitsugumine-53 a été visualisée aussi bien en utilisant des systèmes in vivo que  in vitro.

La Mitsugumine 53 permet d’atténuer l’activité de la protéine connue sous le terme de   réticulum sarcoplasmique Ca (2 +)-ATPase connue sous le terme de 1a (SERCA1a) dans le muscle squelettique.

 

Les principaux partenaires de la Mitsugumine-53

La Mitsugumine-53  joue donc  un acteur central dans la réparation des dommages de la membrane. En particulier elle agit en se liant à la phosphatidylserine au niveau de la membrane endommagée  et  ensuite agit comme un entrepreneur qui va  pour recruter un à un les protéines qui formeront le complexe de protéines de réparation. Ce complexe réparateur va être composé par  la Dysferline, l’Annexine V, la Cavéoline-3 et la Polymérase I et le facteur de relâchement de la transcription (PTRF).

Principaux partenaires de la MG-53En fait on sait maintenant que le domaine de C2A de la Dysferline est celui qui est important pour l’association avec la Mitsugumine-53   Par ailleurs, le trafic vésiculaire de  la Mitsugumine-53  nécessite la participation de la Myosine IIA de type non-musculaire au cours de la médiation réparation de la membrane cellulaire. Il existe également une relation induite entre Mitsugumine-53  et le processus d’ubiquitination de l’IRS-1 qui va réguler négativement la myogenèse squelettique et la signalisation par  l’insuline. C’est le  facteur de relâchement de la transcription (PTRF)  qui va  ancrer la protéineMitsugumine-53  au niveau du  site de la lésion de la cellule pour l’initiation de la réparation de la membrane.

La Mitsugumine-53  agit en tant que nouvelle ligase et se trouve ainsi  susceptible de participer à l’ubiquitination de la kinase de l’adhésion focale (FAK) au cours de la myogenèse squelettique. Une illustration présentée ci-contre résume les principaux partenaires de la Mitsugunine-53.

Pathologies associées à la protéine MG53

 La MG53 constitue un facteur déterminant de pré conditionnement  au cours d’une ischémie cardiaque. La MG53 participe également au  post conditionnement ischémique en faisant intervenir  la voie de signalisation dite « RISK ». Il existe un  rôle central pour l’entité ubiquitine ligase de type E3  (TRIM31) de la MG53 (TRIM 72) qui résulte en une résistance à l’insuline et provoque des troubles métaboliques. L’ensemble de ces  résultats définit la MG53 comme une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des troubles métaboliques et des complications cardiovasculaires associées.  Bien que la MG53, qu’on trouve régulés à la hausse chez les patients atteints de dystrophie musculaire, actuellement aucune  mutation pathogène n’a été identifiée au sein de la MG53.Pourtant il y a bien augmentation du taux de présence pour la Dysferline, l’Annexine A1, et la Mitsugumine-53  dans la dystrophie musculaire et ces dernières sont localisées dans  les tubules longitudinaux du système de T-tubules au cours d’un étirement musculaire.

De récents  travaux montrent des défauts de la réparation de la membrane chez des sujets atteints de dystrophie musculaire qui  sont liés à des altérations dans l’interaction entre la MG53,  la Cavéoline-3, et la Dysferline.L’hypercholestérolémie est bloquée dans le cas de  cardioprotection induite par le sévoflurane. Cela implique une  altération de la signalisation dans la cascade : MG53/RISK/GSK3β, suite à des lésions au cours du  phénomène d’ischémie-reperfusion.Un autre travail rapporte qu’il existe un renforcement de la réparation de la membrane musculaire suite à la délivrance de gène codant pour la MG53. Cet apport améliore la dystrophie musculaire comme  l’insuffisance cardiaque chez les hamsters déficients pour la protéine Sarcoglycane de type delta. Ainsi les données scientifiques démontrent que la protéine recombinante MG53 est un bon module thérapeutique de réparation de la membrane cellulaire dans le traitement de la dystrophie musculaire. Il sera par ailleurs rapporté  un résultat de Cardioprotection contre le phénomène d’ischémie / reperfusion qui favorise la réparation de la membrane.si on associe le cholestérol avec l’apport de MG53.

En Résumé, selon tous ces travaux, il parait donc évident qu’une attention toute particulière doit être portée actuellement sur cette protéine MG 53  dans le processus de réparations membranaires.

 

Avancées depuis 2013

 

Une ubiquitination de la protéine IRS-1 induite par la  MG53 permet de réguler négativement la myogenèse squelettique etla signalisation de l’insuline. Le rôle central de l’E3 ubiquitine ligase de la protéine MG53 conduit à une résistance à l’insuline et provoque  des troubles métaboliques. Ces résultats définissent la protéine MG53 comme une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des troubles métaboliques et des complications cardiovasculaires associés Ainsi on 2013 on va plutôt concevoir une nouvelle identité pour la MG53.Ce constat débouche sur une fonction alternative pour la MG53. Comme la ligase E3 a pour cible le récepteur de l’insuline et que l’insuline est un substrat du récepteur 1 (IRS1) pour sa dégradation, au cours de la régulation de la signalisation de l’insuline des muscles, ce processus indique non seulement un nouveau rôle pour la protéine MG53, mais suggère également que la signalisation de l’insuline dans les muscles a une influence systémique de sur résistance à l’insuline et  représente une  implication pour cette protéine dans un éventuel syndrome métabolique.

Survie du cardiomyocyte via modification de la MG-53La Mitsugumine 53 (MG53) ligase conduit à une ubiquitination de la kinase focale responsable de l’adhérence cellulaire  au cours de la myogenèse squelettique. L’utilisation d’une  protéine recombinante correspondant à la version humaine de la MG53 permet de réaliser un effet positif sur un phénomène d’ischémie-reperfusion induite par un garrot chez le rat au niveau de son muscle squelettique. Une S-nitrosylation de la protéine MG53  (TRIM72) sur sa  cystéine 144 est critique pour la protection contre la dégradation induite par oxydation des protéines et la mort cellulaire. Il est ainsi possible d’observer une protection induite sur la protéine MG53 au niveau de sa cystéine 144 , cela bloque le résidu cystéine dans le  poursuite de l’oxydation, empêchant ainsi la dégradation des protéines et cela va provoquer une  amélioration de la survie des cardiomyocytes. (De même, la mutation de cette cystéine 144 va empêcher l’oxydation de se produire sur ce site et imite l’état SNO bloqué. Par contre  en l’absence de l’action de nitrosylation et/ ou de la mutation à la cystéine 144, un traitement avec H2O2 induit l’oxydation irréversible de la protéine MG53, ce qui va se traduire par la dégradation de la protéine MG53  et entraîner une  la perte subséquente d e la viabilité du cardiomyocyte. Une illustration présentée ci-contre résume les 3 cas de figure décrits plus haut ;

Ainsi plusieurs travaux démontrent que le processus de S-nitrosylation de la protéine MG53 va permettre de  réparer un cœur altéré et cela représente un axe de cardioprotection via une modification de la  médiation moléculaire. Par ailleurs on enregistre une efficacité du traitement des lésions pulmonaires aiguës en ciblant la réparation via la protéine MG53 de la membrane cellulaire.

Processus de la Cardiomyopathie diabétique implication de la MG-53En 2015, on va réaliser une cardioprotection via  protéine recombinante MG53 humaine chez un modèle porcin de l’ischémie / reperfusion du cœur. Une sur-régulation positive de la protéine MG53 induit une cardiomyopathie diabétique grâce à l’activation transcriptionnelle des récepteurs α des peroxysomes (PPAR-alpha) et une activation de la prolifération cellulaire. Un schéma montrant les voies de signalisation impliquées dans le processus de cardiomyopathie diabétique induite par la protéine MG53 et présenté ci-contre.

 


On va dans le travail ici en référence confirmer une amélioration de la lésion d’ischémie-reperfusion du muscle cardiaque via le recours à une version protéine recombinante humaine de la protéine MG53. La liaison du zinc sur la protéine à MG53 permet de  faciliter la réparation des altérations sur les membranes.

MG-53 et réparation membranaireUne revue fait le bilan sur l’expression et   la fonction de la Mitsugumine 53 dans le cadre large des syndromes métaboliques. On réalise alors un bilan des systèmes de dégradation dans l’insuffisance cardiaque. Parmi les diverses  informations résumées dans ce travail on trouve en particulier un modèle qui propose un rôle des Calpaïnes dans l’entretien de la membrane. Il est évident que la tension membranaire soumise à une surcharge de pression va provoquer une  rupture de la membrane (étape 1). L’exposition à la concentration de calcium intracellulaire et une rupture de la membrane se trouve sous la dépendance des  Calpaïnes intracellulaires.  Des vésicules membranaires sont transportées vers le site de la lésion via  les microtubules et la protéine kinase (étape 2). Ces vésicules intracellulaires recrutent les protéines  MG53 vers le site de la lésion.  Les Calpaïnes activées par le calcium  dégradent les composants du cytosquelette, mais aussi clivent et activent la Dysferline au niveau de  ces vésicules. Les vésicules sont alors capable de se rassembler (étape 3), de former un ensemble patch de vésicules qui lui-même  fusionne avec la membrane. Il y a processus de réparation membranaire comme le montre en plusieurs étapes le schéma présenté ci-contre.

 

Puis progressivement en 2017, un complément d’information  concerne le MG53  (Mitsugunine) ancré via la Dysferline à la membrane cellulaire réduit l’apoptose des hépatocytes induite par une lésion ischémique / reperfusion in vivo et in vitro. Un schéma récapitulatif issu de l’article en référence permet de résumer l’entrée du MG53 dans la cellule musculaire et son potentiel rôle pour répare la membrane d’un hépatocyte. .

 

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur la Mitsugumine-53  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      la Mitsugumine-53 avec son lot de références historiques.

B)      la principale maladie actuellement connue qui résulte d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : MG53 : TRIM72

 Pathologies associées: Pas de mutation décrite à ce jour (2015).