Mélusine

Introduction

Dans le monde des légendes on connait celui de la Fée Mélusine, la Fée serpent et/ou la Fée des sources et des rivières. En biologie du vivant, au cours du développement musculaire de nouvelles protéines difficilement détectables dans un muscle adulte vont progressivement être découvertes. C’est ainsi que seulement en 1999 que dans la littérature l’on va trouver une nouvelle protéine du muscle dont la propriété est en relation avec une association forte pour les Intégrines. Elle apparait avant la naissance dans le muscle et sera progressivement moins abondante cachée sous les intégrines. Elle sera de nouveau détectée en cas de régénération musculaire et sera référencée sous le nom de Mélusine.

 

La Mélusine

Séquences de la MélusineAujourd’hui toutes les données de séquences sur cette protéine sont largement décrites et son abréviation est : ITGB1BP2 (ce qui signifie = Integrin beta-1-binding protein 2). Car en effet  en 1997 il était découvert une première protéine qui avait la capacité de s’associer avec la même protéine et qui fut alors baptisée ICAP-1  ((Integrin Cytoplasmic domain- Associated Protein-1, également nommée Bodénine) puis ITGB1BP1. On trouvera toutes les informations de séquences sur la Mélusine dans le tableau ci-contre avec le lien SwissProt pour plus de détails : Q9UKP3.

Portrait-robot de la MélusineLa Mélusine est présente principalement dans les tissus musculaires striés. Son portrait-robot indique la présence de divers motifs : a) Le Motif CHORD dont il existe 2 exemplaires dans sa séquence en position  N-Terminale (résidus 5-64 et 149-208), b) un domaine dit CS et c)un domaine chargé négativement. Son portrait-robot est alors dressé comme présenté ci-contre en référence avec l’article original de sa découverte.

Pour plus de détails sur le domaine CHORD un chapitre spécifique lui est consacré dans la suite de cette présentation.

Définition du domaine CHORD.

Avec la découverte de nouvelles protéines un nouveau domaine va être défini et on va ainsi parler du domaine CHORD = Cystéine and Histidine Original Rich Domain. Il  correspond à  un segment capable de lier le calcium d’environ 60 résidus que l’on trouve en particulier au sein de la structure de la Mélusine et qui se trouve riche en résidu cystéine (en rouge sur le Séquences primaires des domaines CHORD de la Mélusine Humaineschéma) et en résidu Histidine (en vert sur le schéma).  On va retrouver ce domaine 2 fois dans plusieurs protéines ce qui laisse penser que le gène codant pour cette protéine s’est dupliqué précocement au cours de l’évolution. C’est avec nom plus court « CHORDC1 » mais également codifiée « CHP1 » et l’on a identifié cette zone répétitive comme le domaine CHORD dans sa séquence de la Mélusine humaine présentée ci-contre.

Le motif CHORD contient un segment capable de lier le calcium d’environ 30 résidus.  On retrouve dans une autre protéine 2 exemplaires du Motif CHORD mais cette dernière baptisée CHP-1  (Cysteine and Histidine-rich domain-containing Protein 1) ne Structure d'un domaine CHORDprésente pas de séquence capable de lier le calcium. Le fait que l’on trouve 2 exemplaires d’un tel domaine au sein de la Mélusine laisse penser que le gène codant pour cette protéine s’est dupliqué précocement au cours de l’évolution.

On trouvera des détails sur les Bases structurales de cette association qui impliquent le motif CHORD et en particulier la position des ions Zinc dans cette association. Une illustration résume l’organisation spatiale d’un tel domaine CHORD et la position des ions Zinc associés.

Le domaine CHORD et son implication

Progressivement  de nombreuses autres protéines apparaissent dans la littérature avec un tel domaine. C’est le cas de la protéine dite CHPA qui contient également un domaine CHORD. En fait il parait évident à l’heure actuelle que les proteins possédant un domaine CHORD représentent une nouvelle famille qui seront les “CHORD-containing proteins (CHPs) », c’est-à-dire les protéines contenant un domaine CHORD. Ces  protéines  jouent un rôle important dans le développement animal et la résistance des plantes aux maladies. Les protéines possédants un domaine CHORD apparaissent actuellement comme capable de réaliser un complexe protéine que l’on identifie comme le complexe Hsp90-Sgt1-(domaine CHORD) . Une étude protéomique sur l’importance et la fonction du domaine CHORD figure dans l’article indiqué  Par ailleurs un travail récent associe la protéine CHP-1 avec le stress, et son implication dans la protection naturelle de la cellule est présentée en détails dans l’article en référence.  Puis cette protéine contenant le domaine CHORD fut également baptisée Morgana et se trouve impliquée dans un complexe avec les protéines Hsp90 et ROCK  en formant une liaison directe avec cette dernière. Ainsi les travaux les plus récents font-ils référence à la légende citée en introduction et dans ce domaine indiquent que Morgana et Mélusine sont 2 protéines Fées ayant un rôle de protéine chaperonne pour la  transduction du signal.

Organisation de la mélusine

Séqunce primaire du domaine CS de la Mélusine et allure spatialeLa Mélusine possède à la suite de ses 2 domaines CHORD une séquence associée avec ces derniers  qui est   dit domaine CS (domaine uniquement présent chez les protéines contenant le domaine CHORD et chez SGT1*,  qui est composé d’une centaine de résidus) qui se situe entre les résidus 215-304. Le domaine CS présente un compact sandwich  de structures Bêta-antiparallèles et se compose de sept feuillets Bêta. Ce domaine CS est aussi nommé domaine similaire à la séquence HSP20 et une illustration provenant de l’étude de la protéine SHQ1P donne une architecture spatiale de ce domaine CS et figure ci-contre.

Ainsi le motif  CHORD va engendrer des interactions diverses avec des protéines référencées comme  Hsp90 (Heat Shock Protein) et SGT1 (*=Suppressor 1 of GCR 2 (Glycolytic Coding Region)).

Ainsi avec la technique du double hybride, on accéda rapidement à une propriété essentielle de cette nouvelle protéine « la Mélusine ». Il s’agit d’une protéine en interaction avec le domaine  intra cytoplasmique de l’ Intégrine. La Mélusine possède une zone N-terminale riche en résidus Cystéines avec par ailleurs une extrémité C-terminale chargée négativement.

Rôle de la Mélusine

Mélusine au sein du costamèreTout d’abord c’est son  association avec l’ Intégrine qui a été étudiée en détails dans l’article ici cité. Une étude originale récapitule la distribution de la Mélusine avec divers schéma correspondant à chaque compartiment spécifique de la cellule musculaire avec comme cible les diverses structures autour de l’ Intégrine. En référence à l’article indiqué dans l’illustration ci-contre on va donc trouver la Mélusine au sein du Costamère avec des relations d’associations multiples et variées  (voir fiche correspondante : Costamère).

Un premier rôle est assigné à la Mélusine,  via la technique du double hybride, comme partenaire participant à la maturation et à l’organisation de la cellule Musculaire. Ensuite c’est le fait de créer une souris déficiente en Mélusine qui va permettre de mieux approcher le rôle de la Mélusine en particulier dans le muscle La Mélusine dans un coeur hypertrophiécardiaque. Un schéma résume la situation de la Mélusine et son rôle protecteur dans le cœur comme présenté ci-contre

Au niveau de ce muscle cardiaque on parlera d’un rôle de « Sensing heart stress »  et l’on trouvera des détails dans l’article en référence. La même année en 2003 les mêmes auteurs mettront en évidence une nouvelle protéine apparentée sous le sigle de Chp-1, protéine exprimée dans tous les tissus testé dans ce travail contrairement à la Mélusine qui était spécifique des muscles squelettiques et cardiaque.

 

Stress Biochimique et rôle de la Mélusine dans le muscleCe rôle de réponse au Stress Biochimique est illustré par la représentation suivante qui correspond à un modèle qui met en lumière les différents éléments qui peuvent être régulés par PI3K et en particulier le fait que plusieurs entités présentées en jaune sont activées ou réprimées parmi lesquels la Mélusine qui figure sur fond rouge dans ce schéma

Au cours de la détection des Protéines S-Nitrosylées on compte parmi les 34 spots les plus importants au niveau de la cellule mésangiale,  présence de la Mélusine comme cible majeure.

Dans un travail sur le ventricule gauche du cœur, réalisé chez le chien, il est rapporté que les paramètres de mécano-conduction et l’intégrité du cytosquelette sont modifiés suite à  une surcharge volumique aiguë et durable. Mais si par ailleurs un travail récent associe la présence du domaine CHORD dans certaines protéines avec le Cascade d'information via la Mélusine suite au stress biochimiquestress, il apparait que son implication dans la protection naturelle de la cellule est de plus en plus à considérer. Avec les travaux les plus récents dans ce domaine, les résultats  indiquent que Morgana et Mélusine sont 2 protéines Fées ayant un rôle de protéine chaperonne pour la  transduction du signal comme cela est schématisé dans l’illustration présentée ci-dessous, (Voir détails dans l’article en référence).

 

 

Les partenaires de la Mélusine

Localisation des principaux partenaires de la MélusineUn site d’interaction particulier existe au sein de la Mélusine pour l’association avec la chaîne Bêta 1 de l’ Intégrine. Son interaction est régulée par les cations divalents et n’a lieu qu’en absence de calcium. Une revue résume les interactions du complexe macromoléculaire réalisées autour de l ’Intégrine. Progressivement les recherches menées permettent de définir un rôle clé de la mélusine à la fois dans la structure du muscle Cardiaque et plus particulièrement autour du Disque Z. En 2008 c’est le Cas de la S1006 (Le Calcycline) qui est Principaux partenairess de la Mélusinedésormais démontrée comme capable de s’associer avec la partie C-terminale de la Mélusine. Un schéma résume la distribution de ces  principales interactions avec  la Mélusine, interaction dont la localisation est actuellement bien définie

On ajoutera cependant qu’avec son domaine CHORD,  la Mélusine réalise une association avec les protéines Hsp90 et Sgt1,    Cela en fait un partenaire majeur de la réponse au stress.

 

 

La Mélusine et la pathologie

Rapidement après la découverte de la Mélusine, une sur-expression de cette protéine va être rapportée dans le cas de Cardiomyopathie dilatée. Progressivement la mélusine se trouve aussi impliquée dans les cas d’une Hypertrophie cardiaque. Un autre travail rapporte une expression altérée de la Mélusine dans le cœur de patients avec une sténose aortique. Plus généralement on va parler du rôle important de la Mélusine dans les cas de cardiomyopathies ischémiques humaines. Ainsi on associe facilement Mélusine et Hypertension.

Par ailleurs il va être enregistré une Altération de la Mélusine dans le cas d’un remodelage cardiaque après un infarctus aigu du myocarde De plus dans les cas de la pathologie référencée LGMD2A qui concerne plus particulièrement la Calpaïne3 et ses mutations, (voir chapitre Calpaïne-3), il existe une potentielle relation avec la Mélusine. En effet les divers processus impliqués dans le développement du muscle sont régulés par la Calpaïne-3 et comme la Mélusine est une structure participante (avec d’autres, myosines, collagènes, Fibronectine…) cette dernière sera altérée lors d’une déficience en Calpaïne-3

Avancées depuis 2013

Mutation sur le portrait-robot de la MélusineL’identification d’une mutation faux-sens dans la Mélusine (gène codant ITGB1BP2) a été découverte chez un patient atteint d’une  cardiomyopathie dilatée. La mutation se situe proche de la région acide C-terminale dans un domaine qui sert de lien « LD » avec le reste de la molécule en particulier le domaine CS. Un schéma récapitulatif présenté ci-contre montre cette localisation.

Le domaine riche en Cystéines et  en histidines (dit domaine CHORD ;  voir la fiche correspondante) qui se trouve localisé dans la structure de la protéine «  Hsp90 »  avec comme co-chaperonne « Chp-1 » et de la Mélusine avec comme co-chaperonnes « PP5 et SGT1 », va favoriser les interactions dynamiques dépendantes avec les  nucléotides. Des stimuli hypertrophiques observés chez le rat permettent une régulation de l’expression génique cardiaque de la Mélusine.

Progressivement en 2014, les études montrent que la Mélusine protège de la rupture cardiaque et améliore le remodelage fonctionnel après un infarctus du myocarde.  Puis dans une nouvelle expérience, la surexpression de la protéine spécifique du muscle, la Mélusine, se révèle capable de protéger le muscle cardiaque contre les lésions d’ischémie  / reperfusion.
En 2015, La protéine chaperonne Mélusine est confirmée et reconnue comme spécifique du muscle et capable de se comporter comme un agent cardioprotecteur puissant. Un bilan est actuellement proposé avec une représentation schématique de la Mélusine et on trouve le résumé des connaissances sur les partenaires principaux que l’on a identifié en association avec la Mélusine comme le montre déjà l’illustration présentée plus haut.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La Mélusine il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      La Mélusineavec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine: MELUSIN = INTEGRIN, BETA-1, BINDING PROTEIN OF, 2; ITGB1BP2

Pathologies associées: non décrite à ce jour.
 ** Voir les cas d’hypertension et de cardiomyopathie Avec un cas dans la littérature de mutation faux-sens qui  concerne la Mélusine chez un patient Cardiomyopathe