MCT1 et MCT4

Introduction

Depuis  1780, un chimiste suédois Carl Wilhem Scheele, qui par ailleurs avait découvert de nombreux composés chimiques comme l’oxygène et le chlore, mettait en évidence la présence de l’acide lactique qui va se révéler présent non pas seulement comme son nom l’indique dans le lait mais également dans les fruits et légumes et en particulier dans le muscle.

L’acide lactique dont le nom systématique est l’acide 2-hydroxypropanoïque (voir formule et propriétés) va en particulier être produit en forte proportion au cours de la contraction musculaire.  Cette production associée à un exercice physique intense va conduire à une fatigue musculaire et la réduction de la performance musculaire va se traduire par la formation d’un sel de lactate de sodium. La relation, effort musculaire et fermentation lactique est en rapport direct avec la nutrition et  la consommation de sucre dans le muscle en vue de la production d’énergie  (ATP),  et cela met en jeu le cycle oxydatif de la glycolyse, la production de lactate tout comme la conversion par la LDH du pyruvate en Lactate. Ainsi il apparait que l’équilibre acide-base au cours de la contraction musculaire est relativement complexe.

Cependant dans ce contexte, le bût de cette fiche sera de présenter l’existence et l’implication de 2 protéines du muscle que sont les entités spécifique du transport sarcolemmal du lactate que sont les transporteurs dits MCT1 et MCT4

Les Transporteurs MCT1 et MCT4

Durant les années 1970 il est apparu évident que la distribution et les concentrations de lactate dans le muscle et dans les vaisseaux ne pouvait être justifiées par un simple phénomène de diffusion et par conséquent il fallait imaginer l’existence d’un transporteur spécifique comme le suggérait de nombreux travaux dont celui ici indiqué sur la mitochondrie. C’est ainsi que quelques années plus tard l’on a mis en évidence dans le cœur au niveau des mitochondries un transporteur spécifique nommé monocarboxylate transporteur dont le sigle MCT va être adopté dans un premier temps pour cette large famille de Tableau MCT1 et MCT4 copieprotéine. Progressivement ce type de transporteur va être découvert dans de très nombreux tissus comme le démontre actuellement le nombre de 14 entités actuellement connues, mais dont la systématique leur fera prendre l’ identification dérivée du terme « SoLute Carrier family 16 » sous le sigle des protéines SCL16. Les informations qui vont suivre porteront principalement sur les 2 transporteurs connus sous les termes de MCT1 et MCT4 que l’on rencontre dans les cellules musculaire et dont le tableau ci-contre résumé les notions de séquences avec leur nomenclature respective. Pour plus de détails on peut également consulter les liens SwissProt suivant : P53985O15427.

Portrait robots MCT1 et MCT4

 

C’est en 1995 que l’on clone la forme MCT1 musculaire chez le rat  puis rapidement en 1998 au moins 4 nouvelles formes de MCT furent clonées parmi lesquelles une  forme qui sera authentifiée comme la forme MCT4. Avec les données ainsi acquises, un portrait-robot permet de montrer sur un schéma présenté ci-contre l’allure générale de ce type de protéines.

 

On va identifier 11 séquences trans membranaires au niveau de la MCT1 comme de la MCT4 et cela permet de visualiser l’organisation de cette séquence avec la partie N-terminale mais aussi la partie C-terminale présente dans le cytoplasme tandis Séquence de la MCT1 intégrée à la membraneavec la grande séquence d’environ 100 résidus séparant les 6 premières séquences transmembranaires des 5 dernières se trouve également dans le cytoplasme comme le présente un schéma récapitulatif issu de l’article original en référence.

Pour autant chronologiquement après plus de150 ans de recherches, l’acide lactique est presque devenu un mythe. Montré comme responsable puis témoin de la fatigue, son rôle d’intermédiaire métabolique dans les échanges de glucides au sein de l’organisme est aujourd’hui bien admis.

Navette du LactateAu cours de l’exercice musculaire, une fois le lactate produit majoritairement par les fibres glycolytiques, son transport est orchestré par les transporteurs de monocarboxylates ou MCTs (monocarboxylates transporter), vers le compartiment systémique ou les fibres oxydatives voisines, pour y être métabolisé. Une illustration permet présentée ci-contre de visualiser simplement les échanges entre fibres musculaires et vaisseaux sanguin pour le transport du lactate.

La formation, la distribution et l’utilisation du lactate représentent par conséquent des étapes majeures dans la régulation du métabolisme intermédiaire, et leurs relations définissent le concept de « navettes extracellulaires du lactate » développé par George Brooks de l’Université de Berkley (San Francisco, Etats Unis) en 1986.
Du fait de sa large masse et de sa capacité métabolique, le muscle squelettique est probablement le composant majeur des navettes cellulaires du lactate, pas seulement en terme de production, mais aussi en terme de captage et de métabolisation.

Si d’une part il était important de mesurer le taux de  production du lactate dans diverses conditions et d’évaluer  les interrelations entre lactate et glucose dans des conditions d’efforts modérés chez l’homme.  Il va apparaitre que le taux de lactate augmente particulièrement dans les conditions d’anémie aiguë ce qui diminue la clairance pendant l’exercice.

 

Distribution et rôle des MCTs

En 1992, une étude menée sur le cochon montre que dans son tissu cardiaque il apparait  un certain rôle modulateur impliquant le transport de monocarboxylate sur l’activité des canaux KATP, dont la nature est peu claire à cette époque mais qui peut impliquer des changements de pH cytosolique.

Dès 1996 des expériences réalisées chez l’homme permettaient de doser la quantité de lactate présente au niveau des muscles squelettiques de l’avant-bras muscles squelettiques pendant des périodes répétées mais courtes d’exercice intense au niveau de la jambe. La capacité de transport du lactate est alors étudiée chez l’homme en détail durant des exercices aigus avec ou sans fatigue.

En 1999 seront étudiées chez l’homme les formes MCT1 et MCT4 quant à leurs distributions respectives chez l’homme. La technique de la  microscopie par immunofluorescence a montré que, dans une section de muscle donnée, l’isoforme MCT4 était nettement plus abondante dans fibres de type II que dans les fibres de type I, tandis que seulement des différences mineures existent  dans l’apparition de l’isoforme MCT1 entre fibres de type I et II. Ensemble, ces résultats indiquent que la teneur en MCT4 dans un muscle varie entre les différents muscles, tandis que le contenu MCT1 est trouvé seulement avec des différences mineures dans un muscle donnée.
En utilisant comme animal modèle le rat il est possible d’enregistrer les transports du  lactate dans des vésicules sarcolemmiques  après une seule période d’exercice sous-maximal, mais également après des exercices d’intensité aigue qui épuisent l’animal. Il est alors mis en évidence que le transport du lactate est  diminué en réponse à l’exercice indépendamment de l’intensité de celui-ci, et que l’entrainement en endurance ne protégeait pas des altérations induites par l’exercice mené à l’épuisement. Une étude sur des rats obèses (Zucker) montre chez cet animal qu’au niveau des muscles squelettique, le fait de leur obésité conduit à des changements dans les taux d’expression des formes MCT1 et MCT4 du transporteur du Lactate. On observe une diminution significative de la forme MCT4 dans les muscles  Soleus, Extensor Digitorum Longus, et Tibialis Antérieur (fibres rouges), mais pas dans le Tibialis Antérieur (fibres blanches , tandis que la forme MCT1 n’est diminuée que dans ce dernier muscle ( fibres rouges) . Dans un premier temps l’interprétation de ces variations semble à associer avec une redistribution de la  LDH musculaire pour contribuer à l’hyperlactatémie que l’on observe en cas de  résistance à l’insuline.

Bien les ARN messager pour les formes MCT1 et MCT4 soient  présentes à la fois dans le muscle et le cœur, et les protéines MCT1 et  MCT4 sont coexprimées seulement chez le rat et le muscle humain, et pour ce qui concerne le cœur du rat on n’y trouve que la forme  MCT1 d’exprimée. Les raisons de la coexpression des formes  MCT1et MCT4 dans le muscle ne sont pas tout à fait claires, mais elles apparaissent  maintenant connues pour avoir des différences vis-à-vis de l’affinité pour le lactate. Dans ce travail chez le travail est proposé que  la forme  MCT1serait capable de  faciliter l’absorption de lactate dans les myocytes, tandis que la forme  MCT4 serait spécialisée dans la sortie du lactate hors de la cellule musculaire.

En 2002 la relative distribution des formes majeures de la famille des MCTs est réinvestie et leurs localisations respectives définies dans le muscle squelettique. Dans ce travail sont analysées plus particulièrement les formes MCT1 et MCT4 mais également la forme MCT2 présente dans les muscles squelettiques (voir lien SwissProt : O60669). Des expériences menées selon la technique de la densitomètrie quantitative de chemiluminescence permettent d’évaluer sur 10 biopsies musculaires différentes (Deltoïde, Psoas, Biceps, Quadriceps ….), que l’unique variation enregistrée concernait l’expression de la forme MCT2.

Dans ce travail il est démontré que la contraction musculaire augmente l’activité intrinsèque de la membrane plasmique avec une augmentation concomitante de l’absorption lactate suite à une réduction de la forme MCT4 au niveau du sarcolemme tandis que la forme  de MCT1 n’est réduite que de très peu, voire pas du tout.

Même si il reste à comprendre au niveau du cœur chez le rat, comment le lactate est capable d’entrer dans les mitochondries, ce travail montre qu’il existe une relation conjointe avec la LDH de la mitochondrie ce qui permet une oxydation du NADH en dehors de la mitochondrie via un échange impliquant un transfert lactate/ pyruvate. Les mesures de la circulation sanguine sur les concentrations respectives de lactate veineux et artérielles dans le sang sont historiquement résumées dans cette revue. L’hypothèse première que la production de lactate du muscle est causée par une limitation de l’approvisionnement en  oxygène de la mitochondrie au cours de la contraction du muscle squelettique chez le chien  est rappelée et un bilan en 2002 sur les transporteurs du lactate est disponible dans l’article indiqué.

Un nouveau travail démontre alors que l’ hyperlactatémie induite par le diabète n’est pas associée à des changements dans l’expression des formes MCT1 ou MCT4, mais soit la conséquence des modifications du métabolisme oxydatif impliquant les  enzymes de la glycolyse. L’étude suivante vise à évaluer chez le rat les  effets de 6 semaines de restriction alimentaire (FR= Food Restriction) sur le transport sarcolemmique du lactate. L’analyse montre qu’il y a bien en effet augmentation significative du taux de transport du lactate suite à un tel régime sans pour autant que l’on enregistre une quelconque variation dans  le taux de présence des formes MCT1 et/ou MCT4.

évolution du MLSS avec l'âgeC’est en 2003 qu’apparait dans la littérature un nouveau concept dit « maximal lactate steady state (MLSS) »  permettant de réaliser un pont entre la biochimie, la physiologie et la science du sport. Il va alors être établi que l’intensité du MLSS va progressivement décliner avec l’âge du sujet comme le montre le diagramme suivant réalisé sur 27 volontaires et présenté ci-contre. Une illustration reprend la représentation graphique de l’évolution deu MLSS en fonction de l’âge comme présenté ci-contre.

En 2004, on va commencer alors à réaliser des entrainements sportifs en endurance comparativement  chez des hommes sains et chez des hommes  diabétique,  et établir un éventuel changement au niveau de leurs muscles quant à la teneur en transporteurs du lactate de type MCT1 et MCT4. On va alors constater que le taux de MCT1 augmente toujours suite à un entraînement tandis que celui de la forme MCT4 ne va augmenter que chez les sujets sains. C’est ainsi que des analyses seront progressivement menées  sur les formes MCT1  et MCT4 pour établir la relation entre le taux de chaque MCT et l’éventuel bénéfice accumulé au cours d’exercices. Chez la souris c’est l’utilisation de la roue dans laquelle les rongeurs peuvent courir sans contrainte qui est utilisée (=Volontary Wheel Running).  C’est ainsi qu’il apparait chez l’animal qu’un exercice dit doux ne parvient pas à provoquer une augmentation de la forme  MCT4 tandis que  les changements au niveau de la forme MCT1 sont complexes, en fonction non seulement l’accumulation des exercices mais aussi du protocole utilisé. D’autre études sont menées en comparant le taux des protéines mais également l’expression des mRNA correspondant aux formes MCT1 et MCT4. Si les protéines MCT1 et MCT4  sont bien rapidement et transitoirement régulés par un seul cycle d’exercice, cela implique des mécanismes post-transcriptionnels, et l’effet d’une sur expression persiste jusqu’à 24heures après l’exercice.

Chez le rat la comparaison de 2 types de muscles (extensor digitorum longus (EDL) et soleus (SOL)) et la distribution respective du contenu en transporteurs du lactate de type MCT1 et MCT4 reflète une corrélation parfaite avec l’état glycolytique du muscle considéré. Les fibres de type I présentent toutes la forme MCT1 tandis que les fibres de type IIb révèle une forte proportion de forme MCT4, par ailleurs les fibres de type IIa contiennent les 2 formes de MCTs.   En fait l’expression élevée de MCT4 dans des fibres rapides reflète un besoin pour que l’acide lactique produit par la contraction musculaire à être rapidement éliminé par la cellule.  L’expression élevée de la forme MCT1 dans des fibres,  à contraction plus lente mais plus longue,  suggère un besoin pour une consommation relativement plus élevée d’acide lactique par ces cellules.

Un protocole détaillé de séparations des divers composants d’une fibre musculaire permet d’établir que ce sont les mitochondries qui dans un muscle strié de rat présentent une forte abondance en transporteur du lactate de type MCT1. Une analyse chez l’homme indique que  l’expression stimulée de la forme MCT1  apparait important pour favoriser l’élimination de lactate dans le sang après  des exercices dits supramaximaux ce qui semble en faveur d’une meilleure tolérance à la fatigue musculaire. Ces travaux démontrent le rôle positif du contenu en MCT1 dans un muscle pour favoriser  le retard de l’apparition de la fatigue au cours d’exercices de sprint continu ou répétés.  Une étude menée chez des rat Zucker montre qu’un entraînement en endurance de  leurs muscles  améliore la capacité de transport du lactate.  Le taux de lactate au sein du muscle du sujet obèse et/ou atteint de diabète de type 2 est alors  rapidement diminué ce qui favorise ses performances contractiles.

Sans titre-1En 2006, Les effets de l’entraînement de sprint à court terme sur l’expression des MCT sont évalués en détail chez des coureurs modérément entraînés en endurance. Cela provoque une sur-expression de la forme MCT1 mais pas de changement dans le taux de MCT4 enregistré Une nouvelle différence apparait alors quant au transporteur du  lactate au niveau de la membrane plasmique de type MCT4, par rapport à la forme  MCT1. La forme MCT4 est trouvée modulable  à la hausse par l’hypoxie via  un mécanisme impliquant l’intervention de la protéine  HIF-1Alpha. Une analyse rapporte un effet inhibiteur des statines chez l’homme en ce qui concerne plus particulièrement le transporteur du lactate MCT4. Un schéma récapitulatif compilant l’ensemble des données connues à ce jour permet d’illustrer sur un seul schéma les principaux partenaires que l’on a découvert en connexion avec les MCT1 et/ou MCT4.

En 2007, c’est la mise en  évidence des effets délétères de l’exercice unique mené à l’épuisement sur le contenu musculaire en MCT1 et en  MCT4. Avec une synthèse des travaux de la littérature, il est mis en évidence  l’existence d’une cinétique de l’expression des MCT1 et MCT4 à partir du début de l’exercice et non à partir du début de la récupération chez le rat. Cela permet  entre autre de mieux définir les paramètres d’une influence sur l’alcalose métabolique chronique. Deux types d’entraînements sont proposés et comparés dans une nouvelle étude. Cela consiste d’une part à proposer soit : a) un entraînement au sprint (course rapide  de  6-s) b) soit un entraînement à la vitesse en endurance  (course sur piste de 30-s ; soit 130% VO2 max). Les mesures concernent l’enregistrement de la fatigue et le taux de présence des transporteurs du Lactate. (Voir détails dans l’article en référence). Une nouvelle étude porte plus particulièrement sur l’importance de la régulation du pH et du rapport  lactate / H + dans la capacité du transport par comparaison avec la production de travail pendant l’exercice supra maximal chez les humains. En revanche, une baisse de l’acidose pendant l’entrainement, induite par la prise de bicarbonate de sodium, (NaHCO3),  provoque une surexpression du contenu en MCT4.

On observe des modifications de l’expression des MCT dans une autre étude sur les effets de l’entrainement intense, chez des jeunes femmes sportives. Ces divergences pourraient être liées à la durée de récupération qui était plus courte (et qui pourrait donc affecter les effets bénéfiques de l’activité contractile sur l’augmentation des MCT) et aux genres de nos deux populations de sujet, et au type de muscle étudié chez l’homme (vaste externe) et chez l’animal (SOL et EDL). Une analyse révèle un effet de la perte de poids sur l’expression du transporteur de lactate dans le muscle squelettique de sujets obèses. Pas de différence dans le taux de MCT1 mais la forte présence de MCT4 chez les obèses semble diminuer suite à un régime favorisant la perte de poids. On observe une forte régulation à la hausse de l’expression des transporteurs GLUT-4 et MCT-4 suite à 16 h de cycle intermittent d’exercices (voir détails dans la référence indiquée).

Ce travail permet de proposer une explication sur le fait que  la production de lactate pendant l’exercice représente un signal physiologique pour l’activation d’un vaste réseau de transcription affectant l’expression de la protéine MCT1 et de la biogenèse mitochondriale, ce qui permet d’expliquer comment une telle  synthèse augmente la capacité de la clairance du lactate par oxydation. Les résultats présentés dans ce travail suggèrent que les transporteurs pour le glucose et le lactate  sont parmi les premières réponses adaptatives aux substrats et les propriétés métaboliques étudiées font état de l’apparition soudaine de ces derniers durant un exercice régulier de faible intensité. Une  première étude ne note pas de réelle différence dans le contenu en MCT pour les muscles d’athlètes ayant soit la  peau noire soit la peau blanche, avec cependant un taux plus faible en MCT dans le plasma après un exercice maximum chez les sujets à peau noire. Lorsque l’on tente d’établir une relation entre le taux de transporteurs du lactate de type MCT1 et MCT4 , des résultats présentés dans ce travail  indiquent que cela va dépendre des cycles de tests  (essai de temps de 10 min par exemple ) et de la performance musculaire imposée. Ainsi la variation de taux d’expression des MCTs entre elles  peut être influencée par la longueur et l’intensité de la tâche demandée.

En 2009 on va établir qu’il existe une interaction les  transporteurs de lactate de type MCT4 et la chaîne Bêta1 de l’Intégrine et son rôle dans la migration cellulaire est décrite en détails. La colocalisation de ces 2 protéines est établie via la technique de l’immunofluorescence. Des divergences peuvent cependant être rapportées et provenir de la population étudiée (homogène ou hétérogène en niveau d’entrainement), et/ou de l’intensité de l’exercice étudié, pour autant  la performance en endurance ne semble pas affectée par le contenu en MCT1 et MCT4 que l’on observe dans ces diverses études.  Une première preuve est rapport dans le travail ici référencé sur l’existence d’une  régulation différentielle des propriétés métaboliques de  lactate dans le muscle squelettique chez le rat âgé et sans contrainte. Une étude toujours en 2009 sur des cœurs de souris perfusés permet de mettre en évidence une  expression accrue de monocarboxylate transporteur 1 après une ischémie aiguë des cœurs isolés de souris perfusés,

Transport du Lactate et Anhydrase carbonique IIEn 2010, on va observer une augmentation non enzymatique du transport lactate via monocarboxylate transporteur isoforme 4 par l’anhydrase carbonique II. Les auteurs en déduisent en particulier une hypothèse pour les flux du lactate en les fibres musculaire comme le résume très schématiquement l’illustration présentée ci-contre.

Il existe bien une régulation de la forme  MCT1 dans les cellules musculaires squelettiques via des voies de signalisation intracellulaires. Dans ce domaine de recherche il est mis en évidence que la kinase dite « AMP-activated protein kinase » est capable de  réguler l’expression du transporteur de monocarboxylate 4 dans le muscle squelettique. Un autre travail fait le point sur les méthodes pour une analyse détaillée cinétique et la conception des expériences pour identifier le mécanisme catalytique du transporteur de monocarboxylate de forme MCT1 et MCT4.

Un bilan général est proposé en 2011 sur les MCTs et leurs propriétés/ revue qui recouvre les analyses sur des paradigmes physiologiques aux traitements anti-cancéreux. Un ensemble de schémas didactiques permet de mieux illustrer dans le cas du muscle mais aussi dans le cas du cerveau la présence du Lactate, sa formation et son transport. il est également indiqué dans cet article la participation des MCTs dans l’évolution et le traitement des cancers.

Bilan transport lactate dans le muscleEn 2012, les Effets de l’exercice aiguë et chronique sont analysés en détail sur le contenu sarcolemmique en transporteurs de type MCT1 MCT4 dans les muscles squelettiques humains. Une revue donne un aperçu sur l’étendue des connaissances acquises concernant cette large famille des Transporteurs des Monocarboxylates en particulier sur leurs rôles et leurs régulations. Il est alors décrit une régulation du transporteur MCT4 humain dans les cellules du muscle squelettique: avec un rôle important de la protéine kinase C (PKC). Il existe bien un Effet de stimulation supplémentaire par des exercices d’endurance en vitesse (= speed endurance training ; SET) sur le rendement et les adaptations musculaires du taux d’expression en particulier de la forme MCT1. La famille SLC16A des transporteurs de monocarboxylates (MCTs), une analyse de la physiologie et de la fonction de ces transporteurs dans le métabolisme cellulaire, l’homéostasie du pH, et le transport des fluides

Organisation spatiale de MCT1En 2013 des études sont menées chez des cyclistes entrainés et les adaptations physiologiques et les performances musculaires de ces athlètes sont analysées versus la distribution des MCTs. Puis une nouvelle analyse évalue en détail le développement de la fatigue, et la performance musculaire suite à des exercices répétés de court terme chez les cyclistes entraînés en endurance. La famille du gène SLC16  est de nouveau analysée quant à la  structure, au rôle et là la régulation de ces protéines en regard à l’état sain et malade du sujet.  On y trouve en particulier l’arrangement spatial de la forme MCT1 ou les premières séquences transmembranaires sont colorées en bleu tandis que les séquences transmembranaires C-terminale sont en rouge.

Des changements,  induits par l’exercice et par le régime alimentaire riche en matières grasses, sont rapportés au niveau de l’expression de la forme MCT1 dans les muscles cardiaques et squelettiques de rats diabétiques suite à une injection intrapéritonéale de streptozotocine STZ. Un travail montre alors une implication possible de l’AMPK dans l’expression induite par l’exercice aiguë des transporteurs de monocarboxylates MCT1 et MCT4 au cours de la  contraction rapide du muscle squelettique. Au début de la régénération du muscle squelettique il est rapporté que la forme MCT1, mais pas la forme MCT4,  présente une expression qui est modifiée. Cela peut-être dans le but de réguler l’absorption et l’utilisation de lactate par les cellules des muscles squelettiques. Dans les fibres musculaires chez la  souris on observe un flux entrant de lactate via la forme MCT1 et un flux sortant via la forme MCT4 ce qui permet une régulation de l’augmentation de volume de la fibre.  Une nouvelle analyse présente le bilan de l’expression de MCT1 et MCT4 pendant un  infarctus suite à une  lésion ischémique-reperfusion dans le cœur isolé de rat.

En 2014, une étude chez des athlètes russes montre un polymorphisme  (=A1470T polymorphism (rs1049434)) sur le  gène MCT1 qui semble pouvoir expliquer les différences au niveau de la performance athlétique des sujets. Une modification chimique ciblée via la 4,49-diisothiocyanostilbene-2,29-disulphonate (DIDS) permet de mettre en évidence un résidu aminé  Crucial  (Arginine 278) qui est impliqué dans la reconnaissance de L-lactate au niveau du Transporter monocarboxylate 4 humain  (hMCT4). Un travail présente les Effets de l’activation de l’AMPK sur les  transporteurs monocarboxylates MCT1 et MCT4 au niveau d’un muscle dénervé.

Il y a intervention Intracellulaire et extracellulaire des anhydrases carboniques de manière coopérative mais  par enzymatiquement pour améliorer l’activité des transporteurs de monocarboxylates. L’administration de lactate après un exercice chronique avec un entraînement d’endurance permet d’augmenter la concentration de glycogène et de monocarboxylate transporteur 1 chez la souris au niveau de ses muscles blancs. Des Exercices soutenus permettent de voir augmenter les  expressions de MCT1, MCT2, MCT4, GLUT1, et des protéines COX IV dans des régions spécifiques du cerveau à la région. De nouveau il semble confirme que la polymorphisme observé sur MCT1 (A1470T polymorphisme, (rs1049434)) est responsable des différences observées dans les performances musculaires entre les coureurs et nageurs. Effets de l’entraînement intermittent sur l’expression des transporteurs MCT chez les athlètes quant à leurs performances dans des conditions d’anaérobie.Un axe thérapeutique pourrait dériver de l’observation suivante. L’entraînement en endurance modifie le muscle squelettique pour son contenu en transporteurs MCT chez les hommes atteints de DT2 (diabète de type 2).Un nouveau marqueur pour le changement de nature d’une fibre musculaire, passage d’un type I à un type II par exemple ou l’inverse. Cela semble fiable en contrôlant le taux de MCT4 extracellulaire comme indicateur performant. Quant au transporteur de type  MCT1 il semble être un marqueur de pronostique indépendant de la survie cellulaire.
En 2015, Une avancée présente la forme MCT4 comme indispensable à une reprogrammation glycolytique et à une bonne réponse des macrophages conte les phénomènes d’inflammation.

Les transporteurs du Lactate MCTs et la Pathologie

C’est durant l’année 2000 que l’on parle chez l’homme d’anomalie du transport du Lactate   (MCT1, MCT2, MCT4) avec  des mutations au niveau de la forme MCT1.

En 2002 la répartition relative des trois grands transporteurs de lactate dans les tissus humains congelés et leur localisation dans le muscle squelettique non fixée est accessible à la communauté des chercheurs.  Et pour ce qui concerne plus particulièrement  la  forme MCT1 elle ne sera clonée que seulement en 2002 chez l’homme.

En 2007, il est mis en évidence que le MonoCarboxylate Transporteur 4 régule la maturation et le trafic de CD147 à la membrane plasmatique dans la lignée cellulaire de cancer du sein métastatique MDA-MB-231. Une étude sur les cellules bêta pancréatiques. montre qu’une hypoglycémie induite par l’exercice physique est en fait provoquée par le silençage échoué du monocarboxylate transporteur 1.

En 2008, la modification des caractéristiques métaboliques et des transporteurs est clairement décrite au niveau du  vaste externedans le cas de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Il existe bien des travaux qui démontrent une augmentation de l’expression des transporteurs de monocarboxylates MCT1 et MCT4 au cours de  la progression vers d’un carcinome invasif du col utérin.

Distribution des MCT1, 2 et ' dans les tissusEn 2009, il est établi que les formes MCT1 et MCT4 sont associés à la protéine CD147 dans un carcinome cervical. Puis c’est un bilan passé, présent futur qui est proposé dans la revue suivante. On y trouve une distribution affinée des différentes formes de MCTs, selon les tissus, en particulier les formes majeures que sont la MCT1, la MCT2 et la MCT4. Une illustration reprend ces informations et est présentée ci(contre.Et chez l’homme des informations supplémentaires apparaissent quant à la distribution plus large des MCTs au niveau par exemple des cellules épithéliale de la cornée et dans diverses lignées cellulaires.

En 2010 il y a confirmation pour chaque forme MCT1, MCT2 et MCT4 pour une association avec les protéines CD147 et CD44 dans les tueurs humaines. De plus il apparait bien que la forme MCT1 est relativement significativement sur-exprimée dans le cas d’un cancer du sein. Une nouvelle mutation est en corrélation avec le développement de la pathologie dite “Allan-Herndon-Dudley syndrome (AHDS) “ avec les implications que cela entraine sur la forme MCT8, comme cela est rapporté en détail dans l’article en référence

Une étude rapporte que le Monocarboxylate transporteur 1 est déficient au niveau des  microvaisseaux dans l’hippocampe épileptogène humaine. Un rapport fait mention d’un afflux de lactate via le transporteur MCT1 est soumis à la voie de signalisation  NF-kB / IL8 dans le cas d’une l’angiogenèse tumorale. Une nouvelle  étude affirme de nouveau que les Monocarboxylate transporteurs 1 et 4 sont impliquées dans l’activité de l’invasion des cellules cancéreuses de poumon humain. Dans le cas du cancer de la prostate, l’association de la surexpression de MCT4 et CD147 conduit à un mauvais pronostic. Il est par ailleurs établi que le Butyrate conduit à une activation de l’expression de MCT4 dans les cellules cancéreuses du sein et améliore l’activité antitumorale du 3-bromopyruvate.

En 2012, on va établir un bilan  sur le rôle et la régulation des protéines de la famille des MCTs. Diverses travaux indiquent alors les diverses stratégies utilisées dans le cadre d’une thérapie pour traiter les cas de cancers. On trouvera dans cet article de nombreux schémas didactiques qui résument les données fondamentales sur les MTCs, et leurs implications dans les cancers ainsi que les stratégies à développer pour traiter ces pathologies. En particulier il est mis en lumières le rôle et le taux d’expression des diverses entités GLUT-1, MCT-1, etMCT-4.

Puis en 2013, il est  suggéré que la cible thérapeutique que représentent les MCTs est une cible à fortement considérer dans le cas de gliomes. Une analyse donne des informations sur la distribution des MCTs et de la créatine kinase mitochondriale (teneur en protéines),  dans la maladie de McArdle.

Arbre phylogénétique des MCTsUne revue met à jour les diverses données acquises sur la famille du gène SLC16 – structure, le rôle et la réglementation en matière de santé et de la maladie. Un tableau récapitulatif permet d’avoir une vue d’ensemble sur cette famille de protéines et d’identifier les domaines ou les connaissances acquises indiquent clairement les pathologies susceptible d’être concernées. Le schéma présenté ci-contre donne les informations spécifiques contenues sur un tel tableau

Dans ce travail figurent des données sur le métabolisme du cancer, et l’évolution de la  tumeur. Les transporteurs MCT1 et MCT4 apparaissent comme  des biomarqueurs fonctionnels de la symbiose métabolique dans les cancers de la tête et du cou.

En 2014, l’expression du transporteur de monocarboxylate MCT4 dans le cancer colorectal et son rôle sont étudiés en détail. Il apparait que le  MCT4 contribue à la croissance du cancer colorectal avec le facteur de croissance vasculaire endothéliale. La régulation négative de MCT1 inhibe la croissance tumorale, la métastase et améliore l’efficacité chimiothérapeutique dans ostéosarcome par une régulation de la voie NF-kB. L’expression aberrante de monocarboxylate transporteur 4 dans des cellules tumorales prédit une issue défavorable chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire.
Principales mutations connues au sein de la MCT1Une déficience en MCT1 conduit à une sévère acidose avec dépendance de la Cétone. Dans cet article on trouve une large description de nouvelles mutations sur la forme MCT1 du monocarboxylate transporteur et cela avec les résultats déjà connu sur la distribution des mutations sur cette protéine permet de résumer sur un seul schéma l’ensemble des connaissances acquises comme cela est illustré ci-contre.

La méthylation de l’ADN du promoteur codant pour la forme MCT4 régule l’expression de du transporteur du lactate  humain dans le cas d’un cancer du rein et les  conséquences sur le patient sont présentés cliniquement. Analyse de l’activité de l’ inhibiteur AZD3965 (voir formule)  sur la forme MCT1 du transporteur du lactate est étudiée en détails dans l’article en référence dans le cas d’un cancer du poumon ciblé sur les petites cellules.

Le rôle crucial du transport des protons au niveau de la membrane est analysé dans le cas pathologique versus le cas sain. Dans ce travail sont évalués la participation des monocarboxylate transporteurs(MCTs) et de l’échangeur Na + / H + (NHE) quant à leurs contributions respective à l’extrusion des protons du cytosol vers l’espace extracellulaire. Une analyse immuno histochimique et la compilation des données relatives aux cas de Cancer permettent de corréler les expressions des formes MCT1 et MCT4 avec  leur  protéine chaperone CD147 pour mieux prédire  la progression tumorale dans le cas d’un carcinome rénal.

Un nouveau travail attire l’attention sur le fait démontré que l’ exposition subaiguë au champ magnétique statique chez le rat est susceptible d’induire un état de pseudo anémia en relation avec la glycolyse avec l’augmentation des protéines MCT4 et Glut4 dans le muscle.

Nouvelles avancées depuis 2015

Une nouvelle Analyse détaillée d’un inhibiteur potentiel anticancéreux AR-C155858 (voir formule)  de la forma du transporteur MCT1 permet de cibler les sites de liaison et de mieux comprendre les résidus impliqués dans cette association. Une approche d’ Electro-acupuncture permet de réguler à la hausse l’expression dans les astrocytes de la forme MCT1 et ainsi  d’améliorer le déficit neurologique au niveau de l’occlusion de l’artère cérébrale moyenne chez le  rat. Il parait selon les nombreuses données acquises sur le sujet de cette famille de protéines les MCTs, que ce sont bien des  nouveaux acteurs qui jouent un rôle majeur dans la régulation du poids corporel.

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur les MCTs il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     Les MCTs avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : MONOCARBOXYLATE TRANSPORTER 1; MCT1

Pathologies associées: ERYTHROCYTE LACTATE TRANSPORTER DEFECT, LACTATE TRANSPORTER DEFECT  ; HYPERINSULINEMIC HYPOGLYCEMIA, FAMILIAL, 7 ; HHF7 ;  MONOCARBOXYLATE TRANSPORTER 1 DEFICIENCY; MCT1D ;

Protéine : MONOCARBOXYLATE TRANSPORTER 4; MCT4

Protéine : MONOCARBOXYLATE TRANSPORTER 2; MCT2

Pathologies associées: inconnue à ce jour.