La SMCHD1

INTRODUCTION

En 1994 une revue fait le bilan sur les proteins spécialisées dans la maintenance structurelle des chromosomes. On parle alors des protéines dites « SMC »  c.-à-d., qui participent à la maintenance de la structure des chromosomes.  (Structural Maintenance of Chromosome). Avec en 1995, la notion que de telles protéines vont favoriser la condensation de la chromatine et participer à l’arrangement architectural des chromosomes. Il est alors établi un arbre phylogénétique montrant des relations entre les zones dites  boîtes « DA » (qui jouent un rôle essentiel dans l fixation de l’ATP)  et les sites NTP-B sur un  certain nombre de protéines. Les protéines y sont regroupées en fonction de leur fonction présumée et/ou connue. En fait il est défini que les protéines SMC constituent deux sous-unités du complexe de recombinaison RC-1  (=Recombination protein Complex) chez les mammifères.

En 1999  le maintien structurel des chromosomes par des protéines spécialisées (SMC): est une propriété moléculaire conservée pour de multiples fonctions biologiques. Puis il faudra attendre l’année  2008 pour identifier la protéine dénommé SMCHD1 (Structural Maintenance of Chromosomes Hinge Domain containing 1) comme ayant un rôle critique dans l’inactivation du chromosome X come possédant un domaine flexible permettant de maintenir la structure des chromosomes en général.

LA PROTÉINE SMCHD1

tableau-des-sequences-de-la-proteine-smchd1On peut alors présenter dans un tableau récapitulatif  les séquences qui permettent d’identifier cette protéine SMCHD1 comme cela est présenté ci-contre et l’on pourra pour plus de détail consulter le lien SwissProt: A6NHR9

portrait-robot-de-la-proteine-smchd1Avec les données de séquences  sur la protéine SMCHD1 il est facile de dresser un portrait-robot avec tous les détails sur la connaissance actuelle de cette protéine comme cela est indiqué dans le schéma présenté ci-contre

En 2009, il est découvert que la tri-méthylation de l’histone H3 sur sa lysine 9 est perdue et de ce fait la liaison de la Cohésine (HP1gamma = Chromobox protein homolog 3) sur les répétitions D4Z4 apparaît perturbée et cela conduit à une altération traduite par la dystrophie FSH

En 2011, c’est une étude comparative sur des modificateurs de reprogrammation épigénétique Dnmt1, Dnmt3L, SMCHD1 et FOXO3 dont la présence réduite ne semble pas avoir d’effet détectable sur la longueur des télomères de la souris in vivo.

Puis en 2012, une étude propose d’évaluer et d’analyser comparativement les voies de signalisation dépendante et indépendante via SMCHD1déterminent la dynamique de développement des îlots CpG de  méthylation sur le chromosome X inactif. La même année c’est l’identification d’un héritage digénique pour une mutation sur la protéine SMCHD1 qui est capable de  provoquer un type de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale e type 2 en rapport avec les répétitions D4Z4. . Il est découvert des fonctions Épigénétiques en tant que régulateur pour la protéine SMCHD1 comme un suppresseur de tumeurs.

En 2013, le gène codant pour la protéine SMCHD1 est mis en évidence  dans une dystrophie FSHD2 comme étant  un agent modificateur de la gravité de la maladie par rapport aux familles touchées par FSHD1.

cas-de-lorganisation-du-chromosome-x-inactifUne inactivation du  chromosome X Humain  (Xi), qui  est compacté par une voie de signalisation  PRC2 indépendante implique la présence altérée de SMCHD1-XBiX1. En résumé un schéma propose ci-contre un modèle de l’organisation du chromosome  X inactif  chez l’homme. Il y a interaction moléculaire entre HBiX1 et SMCHD1 qui se produit entre le H3K9me3 et les domaines XIST-H3K27me3avec  liaison de  HBiX1 à HP1 sur les domaines H3K9me3. L’interaction entre des domaines de SMCHD1 et XIST-H3K27me3 est dépendante de l’ARN XIST mais pas de H3K27me3. HBiX1 et SMCHD1 interagissent de façon dynamique pour relier les différents domaines et former la structure compacte du chromosome X inactif (Xi).

Il existe cependant des fonctions épigénétiques de la protéine SMCHD1 sur un large groupe de gènes de manière à  réprimer en particulier le chromosome X inactif mais aussi sur divers autosomes. Ainsi il est rapidement confirmé la même année que la protéine SMCHD1 régule un sous-ensemble de gènes autosomiques soumis à une expression mono allélique en plus d’être critique pour l’inactivation du chromosome X inactivation.

Par ailleurs au cours du séquençage de Exome on va  identifier une nouvelle mutation sur la protéine SMCHD1 qui est impliquée dans la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale  type -2.

pathologie-fshd-et-impliction-de-smchd1En 2014, les connaissances à cette date proposent d‘expliquer que  les caractéristiques génétiques et épigénétiques des locus 4q et 10q associés avec la FSHD  sont en relation avec les répétitions  D4Z4 et se distinguent des zones D4Z4 homologues non-4q / 10q. Le domaine de l’hétérochromatine de D4Z4 est marquée par l’ hypermethylation  de l’ADN, les entités H3K9me3 et K27me3. HP1γ et Cohésine sont recrutés dans cette région d’une manière interdépendante, ce qui nécessite H3K9me3 comme médiateur principal avec implication de SUV39H. La protéine  SMCHD1 est également recrutée pour ce domaine d’une manière H3K9me3-dépendante, et peut contribuer à la méthylation de l’ADN. Des  interactions sont  possible entre SMCHD1 et HP1γ comme cela est représenté dans le schéma présenté ci-contre avec un point d’interrogation. B: L’hétérochromatine H3K9me3, assemblé à D4Z4,  est ainsi spécifiquement perdue dans la pathologie FSHD, contribuant ainsi à une expression de DUX4fl. (Voir détail dans l’article original).

Un plus récent  travail donne une nouvelle caractérisation épigénétique  la protéine SMCHD1 comme un régulateur de clusters de gènes autosomiques. Certaines dnnées de ce travail sont inclues dans le portrait-robot de la protéine SMCHD1, (voir illustration plus haut). D’autre part une étude montre que la protéine SMCHD1 s’accumule sur les sites de dommages de l’ADN et facilite ainsi la réparation des cassures du double-brin.

relation-des-repetitions-d4z4-et-expresion-de-dux4-avec-presence-de-smchd1-muteeOn va cependant trouver durant cette période de nombreuses revues permettant d’établir la relation entre le type 1 et le type 2 de la Dystrophie FSH avec la découverte d’une mutation au sein de la protéine SMCHD1.Il est ainsi établi qu’un défaut dans la méthylation de la chromatine favorise le fait que des répétitions D4Z4 se trouvent « nues » et permettent alors l’expression de la protéine DUX4 comme cela est illustré dans le schéma ci-contre.

De plus, des avancées sur le rôle de la protéine  (SMCHD1) montrent que cette entité  favorise une extrémité de jonction non homologue et inhibe réparation de recombinaison homologue lors de lésions de l’ADN.

En 2015 ce sont des études sur une analyse mécaniste de la régulation épigénétique du génome via la protéine SMCHD1., avec des notions plus précises sur le profilage transcriptionnel du régulateur épigénétique qu’est la protéine SMCHD1. Il est alors établi que la protéine SMCHD1 est active sous forme de dimère.

Puis il y aura l’identification de deux nouvelles séquences variantes  de la protéine SMCHD1 chez des familles avec une  dystrophie musculaire FSHD-like. Un autre travail concerne une approche au diagnostic pour la Dystrophie FSH qui est  revisitée et dont les mutations sur la séquence de la protéine SMCHD1 provoquent spécifiquement la forme FSHD 2 et agissent en tant que modificateurs de la gravité de la maladie dans FSHD1. Ainsi dans ce travail un large inventaire des mutations détectées sur la protéine SMCHD1 et rapporté et présenté dans l’illustration ci-contre avec une compilation résumant les plus récents résultats dans ce domaine

Il est ainsi constaté qu’il existe une hémizygotie pour SMCHD1 dans Dystrophie FSH de Type 2. De plus les conséquences pour le syndrome de délétion en 18p sont abordées dans cette  nouvelle étude

arrangements-spatiaux-de-la-proteine-smchd1Il existe des mécanismes indépendants  pour la cible que représente la protéine SMCHD1en ce qui concerne la modification de la chromatine via la forme de l’Histone H3 triméthylée sur sa Lysine 9 de et le chromosome X inactif. Cette analyse présente aussi l’organisation spatiale d’un dimère de protéines SMCHD1 ainsi qu’une vue de la conformation de la structure dite « domaine ATPase » au sein duquel on trouve la molécule d’ ATP en orange ainsi que la présence du résidu glutamique (Glu) coloré en violet

divers-cas-de-recrutement-de-dimere-de-smchd1-sur-la-chromatineLe recrutement de la protéineSMCHD1 sur la chromatine via lentitéLR1F1 peut être bloqué l’organisation compacte et inaccessible des oligomères de HP1. Dans une seconde configuration dans le cas de répétitions D4Z4 le recrutement se fait  indépendamment des domaines ATPase t BAH.  Chez la souris le Chromosome X inactif via un mécanisme à découvrir la protéine SMCHD1 aura  besoin des domaines ATPase t BAH pour être recruté sur la chromatine comme le montre la troisième illustration. Un Schéma général résume ces trois situations comme le montre  l’ensemble des schémas reproduits  ci-contre, (voir détails dans l’article en référence).

Puis des études vont affiner les connaissances et les remodeler pour ce qui concerne des éléments régulateurs des gènes SMCHD1, dans la prédiction in silico et l’identification des variants potentiels observés chez les patients atteints de FSHD.

Il apparaît alors évident que l’expression de DUX4 et accrue lors de la différenciation musculaire et cela est maintenant clairement corrélé à une diminution du taux des protéines SMCHD1au niveau des répétitions  D4Z4. Un bilan set alors proposé dans ce travail sur le profilage transcriptionnel du régulateur épigénétique que représente la protéine SMCHD1.

representation-schematique-dun-dimere-de-smchdEn 2016, c’est plus précisément le domaine charnière du répresseur épigénétique SMCHD1 qui adopte une configuration spécifique et non conventionnelle pour former un homodimère qui est mise en évidence dans ce travail. Une illustration directement issue de ce travail permet de schématiser  une telle procédure et d matérialiser le potentiel changement de conformation au sein e la protéine SMCHD1.

interference-potentielle-des-mutations-sur-lorgnisation-dun-dimere-de-smchd1Et il est par ailleurs confirmé que la protéineSMCHD1 présente bien en position N-terminale, au sein de son domaine ATPase-like a présence de la séquence GHKL spécifique. Une interférence potentille des mutations concernant plus précisément cette région est illustrée dans ce travail et celle-ci est rapportée dans le schéma présenté ci-contre. , De telles mutations se concentrent cependant dans la zone N-terminale de la protéine SMCHD1 (111-702) dont le mécanisme reste encore à élucider mais dont le rôle serait de permettre des changements conformationnels, d’hydrolyser l’ ATP et/ou de permettre une manipulation de la chromatine ce qui une fois muté conduit à un défaut de methylation des CpG.

Il existe d’autre part d’un double variant de la protéine SMCHD1 dans la Dystrophie de type FSHD2 avec un effet synergique entre ces deux  variantes de SMCHD1 sur l’expression de D4Z4 une  hypométhylation de la chromatine et une pénétrance de la maladie dans FSHD2.

Un encore plus récent bilan porte sur la clinique, la pathologique musculaire, et les caractéristiques génétiques de la Dystrophie  (FSHD ) chez les japonais,  des patients qui présentent des mutations au sein e la protéine  SMCHD1. Par ailleurs cette étude démontre l’existence d’une ségrégation entre les mutations qui portent sur la protéine SMCHD1, et la zone D4Z4 quant à son hypométhylation dans le as particulier d’une Dystrophie FSH (Un cas particulier).

 

 

En 2017, des mutations de novo affectent la structure de la protéine  SMCHD1 et provoquent le syndrome de la « microphtalmie de Bosma arhinia » ce qui conduit à  abroger le développement nasal. Comme ces nouvelles mutations ne concernent pas la pathologie FSHD,  ces dernières sont reportées sur le portrait-robot de la protéine SMCHD1 avec une identification des acides aminés mutés en relation avec la couleur du domaine concerné. Le schéma reprend les données de l’article indiqué plus haut et  se trouve présenté ci-contre.

En 2017, ce travail la potentielle fonction  du régulateur épigénétique SMCHD1 dans le développement de la maladie est abordée dans le cas normal et dans les cas d’altérations  suivants qui correspondent respectivement à une situation ou cette protéine se trouve avec une expression stimulée et/ou réduite. Dans le cas d’une sur-expression, les interactions entre promoteurs et des éléments régulateurs sont empêchés, directement médiées par SMCHD1 (cas transcriptionnellement répressif). Lorsque SMCHD1 est perdu, soit par une expression réduite, soit par une abrogation de son activité de liaison à l’ADN, un environnement de chromatine transcriptionnellement permissif est créé, permettant aux activateurs distaux d’interagir avec leurs promoteurs. Une illustration directement issue de ce travail résume la situation à gauche et à droite respectivement dans ce schéma tandis que l situation normale est présenté au  centre.

 

Par ailleurs, une nouvelle étude porte sur l’analyse et la vue détaillée au niveau moléculaire qui révèle des réarrangements dans la partie terminale du locus 4q35 et des différences complexes portent sur les régions sub-télomériques des zones 4qA et 4qB impliquées dans la Dystrophie FSH. Le schéma récapitulatif portant sur les mutations connues au niveau de la protéine SMCHD1  qui figure plus haut est mis à jour avec de nouveaux résidus mutés sur fond jaune comme cela figure maintenant sur un tel schéma.

 

 

 

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La SMCHD1 il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     La SMCHD1  avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine :  STRUCTURAL MAINTENANCE OF CHROMOSOMES FLEXIBLE HINGE DOMAIN-CONTAINING PROTEIN 1; SMCHD1

Pathologies associées FACIOSCAPULOHUMERAL MUSCULAR DYSTROPHY 2; FSHD2