La CIP2A

La CIP2A2016-11-20T12:36:40+00:00

 INTRODUCTION

En 2002, des études sur le développement des cancers permettaient d’identifier une nouvelle Protéine de poids moléculaire d’environ 90 kDa et qui se trouvait associée en tant que ‘compagnon’ d’une protéine surexprimée auto-antigénique nommée p60 . Puis progressivement en 2007 ce fut l’identification chez l’homme, une étude sur les cellules malignes qui permettait de parler d’un inhibiteur spécifique de la phosphatase dite   » protéine phosphatase 2A « qui se trouvait alors baptisée comme une « cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A » qui prenait alors le terme CIPA2 comme sigle de reconnaissance. Ainsi après constat que les 2 entités provenait d’un même et unique gène  (KIAA1524) on adoptât le sigle « CIP2A » pour cette protéine.

 

La CIPA2

sequenes-du-cip2aLes données de séquence sur le CIP2A sont réunies dans un tableau et on peut consulter pour plus de détails les données indiquées sur le site SwissProt suivant  Q8TCG1.

portait-robot-de-laproteine-cip2aAvec de telles données il fut alors possible de déduire des informations sur le potentiel portrait-robot de cette protéine plus tard qualifiée comme étant un oncogène émergent pour ses propriétés particulière entant qu’inhibiteur de certains cancers. En particulier il sera établi l’existence d’une large zone hélicoïdale comme cela est indiqué dans le schéma ci-contre dans lequel sont intégrées les données les plus récentes sur l’organisation de cette protéine CIP2A. Ainsi dès 2014 on va identifier la présence de segments répétitifs dit « Armadilo et la présence de domaines HEAT ainsi qu’une région riche en Leucine formant comme une fermeture éclair (=Leucine zipper).

arrangemen-saptial-du-n-terminal-de-la-proteine-cip2aL’arrangement spatial des  six répétitions « Armadilo » représentées dans le schéma issu de l’article en référence se présente avec des couleurs différentes et elles sont composées d’environ 42 résidus qui sont  arrangées selon 3 segments dénommés H1, H2 et H3. ON va alors définir une crevasse suite à l’arrangement spécifique de ces 6 segments répétitifs « Armadilo ».

Rôle de la protéine CIP2A

Les fonctions et les interactions de CIP2A et le «lien oncogène» de la protéine CIP2A sont présentées dans une représentation schématique , issue de l’article en référence, des principaux partenaires d’interaction du «lien oncogène» de la protéine CIP2A. L’oncogène CIP2A est représenté en orange. D’autres proto-oncogènes, oncogènes et facteurs de transcription oncogènes (TF) sont représentés en rouge. Les gènes suppresseurs de tumeurs (PP2A et p53) sont représentés en vert. Les sous-unités de PP2A sont schématiquement présentées dans différentes couleurs. Les composantes de signalisation de la voie PI3K-mTOR (AKT et mTOR) sont représentées en jaune. L’implication fonctionnelle (modifications post-traductionnelles, etc.) via la liaison de deux protéines est montrée avec des flèches bidirectionnelles bleues. Les fonctions restantes sont représentées par des flèches unidirectionnelles noires.

princpaux-partenaires-la-proteine-cip2aAinsi c’est seulement en conclusion d’un article de cette année 2014 qu’une revue indique que la protéine  CIP2A est une oncoprotéine avec beaucoup d’implication dans de multiples voies de signalisations cellulaires. Puis un  schéma récapitulatif est repris dans une revue de 2015 et permet d’illustrer l’ensemble de ces partenaires en rapport avec la protéine CIP2A comme  cela est présenté ci-contre.

Distribution de la protéine CIP2A et pathologie

Chronologiquement depuis  2010, il est découvert que la présence de la protéine CIP2A est particulièrement accrue en cas de cancer de la prostate, mais cela est également le cas avec un carcinome oral et/ou une dysplasie avec alors une analyse précise de l’expression et de la localisation de laCIP2A.

Puis en 2011 la Protéine CIP2A est trouvée surexprimée dans la leucémie myéloïde aiguë et associée à la prolifération et la différenciation des cellules HL 60. On observe également une  augmentation de l’expression CIP2A qui  est associée à la résistance à la Doxorubicine. Une utilisation du Bortézomib sensibilise les cellules HCC (= Hepato-Cellular Carcinoma)  aux CS-1008 ( un nouvel   anticorps humanisé dirigé contre leDR5 = Death Receptor 5),  via une inhibition de la protéine CIP2A.

regulation-de-la-phosphatase-pp2a-par-la-proteine-cip2aL’entité ETS 1 via une dépendance de MEK1 / 2- va favoriser une surexpression de la protéine  CIP2A dans des cellules cancéreuses humaines. La protéine CIP2A, est à considérer au moment du diagnostic de la leucémie myéloïde chronique comme étant un facteur déterminant de la progression de la maladie. Un modèle est présenté dans ce travail et montre comme cela est indiqué dans le schéma ci-contre le mécanisme par lequel  la protéine  CIP2A régule la phosphatase  PP2A et  les protéines de signalisation via  BCR-ABL1. .Le mécanisme possible de l’inhibition de la phosphatase PP2A par SET, qui est entraîné par BCR-ABL1 via JAK2 chez  les patients  (voir détails dans l’article original en référence).

Une forte immunoréactivité de la protéine  CIP2A est un indicateur pronostique indépendant dans le cancer de la langue à un stade précoce. Ainsi une telle analyse confirme qu’une  expression élevée de la protéine  CIP2A caractérise une pathologie agressive. Agissant comme un marqueur du pronostique de cancer de la langue, cela sera un test utile lors du choix des patients pour un traitement adjuvant. Une surexpression de la protéineCIP2A est observée  dans le cancer du poumon. Ce travail montre que la mise sous silence de la protéine CIP2A par le siRNA inhibe la prolifération et l’activité clonogénique des cellules de cancer du poumon. Par ailleurs il est découvert ans cette étude qu’ un composé naturel, le rabdocoetsine-B , molécule qui est extraite d’une plante Rabdosia coetsa  et qui est un médicament chinois traditionnel, pourrait induire une régulation significative des CIP2A et ainsi participer à l’inactivation de Akt. On observe alors une inhibition de la prolifération et une induction de l’apoptose dans une variété de cellules cancéreuses du poumon.

Un bilan est alors proposé sous forme de 2 tableaux récapitulatifs  pour mieux évaluer le rôle pronostique de l’expression de la protéine CIP2A dans le cancer ovarien séreux. Ainsi en 2011, on a définitivement établi que l’expression de la protéine CIP2A dans les carcinomes des cellules rénales est en corrélation avec l’invasion tumorale, les métastases et la survie des patients.

En 2012, une expression forte de la protéine CIP2A est associée à une hyperplasie synoviale et à la fonction invasive des fibroblastes-like que sont les synoviocytes dans la polyarthrite rhumatoïde. Cette présence accrue de protéine CIP2A est alors également détectée  dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage.  Puis il va être établi des corrélations en terme de cibles pronostiques entre la présence de la protéine CIP2A avec des expressions de la protéine baptisée la Survivine dans le cancer du poumon humain.

Par ailleurs une signature par la protéine CIP2A révèle la dépendance de la protéine MYC pour une régulation des phénotypes CIP2A  et son association clinique avec des sous-types de cancer du sein. Ainsi progressivement il va être trouvé que la surexpression de la protéine CIP2A  est également associée à l’expression de c-myc  dans les cancers colorectaux.

Pour autant il est maintenant confirmé que la protéine CIP2A est désormais à considérer comme une bonne sonde  prédicatrice de mauvais pronostic dans le cas d’un cancer du côlon. Avec cependant le fait que l’absence d’expression de la protéine CIP2A réduit la prolifération des lignées cellulaires du cancer du côlon et une utilisation de drogues comme  le 5-fluoro-uracile, l‘oxaliplatine et le SN38 montre son efficacité vis-à-vis de la formation de colonies indépendantes nouvellement ancrée dans une telle culture cellulaire. Cette nouvelle étude confirme les analyses antérieures et porte plus précisément sur une activation  de la voie de signalisation impliquant Akt CIP2A  ce qui joue un rôle dans l’apoptose induite par le Bortézomib dans des cellules de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou.

En 2013, une Oncoprotéine humaine émergente (CIP2A= cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A) est une arme potentielle pour la thérapie du cancer, et c’est dans ce travail que l’on confirme pour la première fois  le rôle d’un inhibiteur anticancéreux pour la phosphatase PP2A.

Puis c’est une étude sur l’expression de la protéine CIP2A et son rôle de cible  de pronostique chez les patients atteints d’un adénocarcinome œsophagien. Par ailleurs il est confirmé  que la présence de la protéine CIP2A facilite la résistance apoptotique des fibroblastes-like dits  synoviocytes dans la polyarthrite rhumatoïde indépendante de l’expression de c-Myc. Enfin la même année, ce sont les implications cliniques de l’expression de la protéine  CIP2A qui sont résumées dans  une revue sur le cancer du sein.

En 2014, un accent particulier est mis en avant pour une dysfonction de la Phosphatase PP2A dans le développement de la maladie d’Alzheimer.  De nouveau en 2014, c’est l’ Oncoprotéine dénommée CIP2A qui est confirmée comme un bon  inhibiteur cancéreux de la phosphatase PP2A et qui va former un «lien oncogénique« , en vertu de son pouvoir de contrôle sur l’activité de  la phosphatase PP2A et la stabilisation de MYC dans les cellules cancéreuses. Les données concernant la structure récente déterminée à cette date  pour l’organisation structurale de la protéine CP2A sont intégrées dans son portrait-robot présenté plus haut. La protéine CIP2A  est ainsi définie comme  impliquée dans la séparation du centrosome par la régulation des NIMA (jamais dans la mitose du gène A) en relation  avec l’activité de la protéine PI kinase 2 (NEK2), comme cela est démontré en suivant interactio-entre-cp2a-et-bcr-bl1le protocole indiqué (Voir détails dans l’article en référence). La protéine CIP2A est surexprimée et impliquée dans la pathogenèse de la leucémie myéloïde chronique en interaction avec le virus de la leucémie. Un schéma  récapitulatif montre la liaison entre la protéine CP2A et l »ensemble BRC/ABL1.

Puis en 2015, une étude rapporte que de programmer une absence de la protéine CIP2A sensibilise les cellules cancéreuses de l’ovaire au Cisplatine selon une étude in vitro. D’autre part la protéine CIP2A est associée à la multi résistance aux médicaments dans les adénocarcinomes du col utérin par une voie de la P-glycoprotéine. La protéine CIP2A contribue à induire la prolifération cellulaire de l’ oncoprotéine E7 papillomavirus humaine par l’intermédiaire d’E2F1. action-de-lafatinib-sur-la-voie-de-signalisation-impliquant-la-proteine-cip2aL’ Imatinib (aftinib),  induit l’apoptose dans le NSCLC (=Non-Small Cell Lung Carcinoma)  sans mutation de l’EGFR (=Epidermal Growth Factor Receptor)  par la suppression Elk-1 via la protéine  CIP2A. Un schéma récapitulation et de visualiser cette procédure qui conduit à une apoptose cellulaire (Voir détails dans l’article en référence).

Une localisation cellulaire de la protéine  CIP2A permet de déterminer son impact en tant de test pour un pronostique dans le mélanome superficiel extensif et nodulaire.

associationente-cip2a-et-la-voie-impliquant-egfrLa protéine  CIP2A est donc à considérer comme étant un marqueur pronostique indépendant de KRAS dans le cancer colorectal métastatique suite à une métastasectomie  colorectal du foie. Dans ce travail on va trouver en particulier un schéma récapitulatif pour un modèle d’implication de la protéine CIP2A dans la voie signalisation EGFR-KRAS avec implication de ETS1 ce qui va entraîner une surexpression de la protéine CIP2A en cas de  cancer chez l’homme avec une activité accrue de la voie de signalisation  EGFR-MEK-ERK. Une rétroaction positive de la boucle CIP2A vers  les voies de signalisation MEK / ERK est présentée comme dans l’article original (voir détail dans cette référence).

En 2016, il est maintenant admis que la protéine  CIP2A régule la prolifération et l’apoptose de multiples cellules de  myélome comme le monte dans le détail cette analyse en forme de bilan.

La protéine CIP2A favorise la progression du cycle cellulaire dans les cellules du cancer du du sein dits « 3 fois-négatives » ,  (Triple-negative breast cancer  =TNBC),  en régulant l’expression et l’exportation nucléaire de l’entité p27Kip1 (=Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B). D’autre part la protéine CIP2A est aussi à considérer comme un facteur de mauvais pronostic et se révèle donc comme  un marqueur de diagnostic dans le carcinome papillaire de la thyroïde.

inhibiton-cip2a-et-regulatonLe composé nommé Oridonin inhibe les cellules résistantes  au Gefitinib du cancer du poumon en supprimant les voies de signalisation en impliquant  l’EGFR / ERK / MMP-12 et CIP2A / Akt voies de signalisation. La régulation négative de la protéine CIP2A augmente la sensibilité des cellules du cancer du pancréas à la Gemcitabine.  Un schéma récapitulatif montre la formule développée  du composé Oridonin et son mode d’action y est résumé.

La signification clinique de la présence de la protéine CIP2A présente dans le sérum dans le cas du cancer du sein est soigneusement évaluée dans l’article en référence.  La protéine CIP2A est confirmée comme étant capable de réguler la prolifération et l’apoptose des cellules dans le cas de multiples myélomes.

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La CIP2A il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     La CIP2A avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

 

Protéine : KIAA1524 GENE; KIAA1524 ; AUTOANTIGEN, 90-KD; CANCEROUS INHIBITOR OF PP2A; CIP2A

Pathologies associées : ?