DMMT3B

DMMT3B2016-09-09T17:41:51+00:00

INTRODUCTION

En 1999 on découvre que les méthyltransférases de l’ADN humain (DNMT1, 3a et 3b) sont impliquées dans la  coordination de l’expression d’ARNm dans les tissus normaux et dans la surexpression dans les tumeurs. Puis un travail va identifier plus particulièrement les gènes de la famille des DNMT3 (avec des informations précises sur la DNA methyltransférase 3B) en identifiant le Clonage, et  l’expression et la localisation des chromosomes impliqués chez l’homme. Ainsi dès leur identification précise, les forme des ADN méthyltransférases Dnmt3a et Dnmt3b sont essentielles pour la méthylation de novo et le développement chez les  mammifères. On rapporte alors rapidement le type d’activité in vivo de novo des méthyltransférases, Dnmt3a et Dnmt3bchez les murins Puis on va plus particulièrement indiquer la relation, de ce que l’on nomme également comme  la  cytosine-5 ADN méthyltransférases Dnmt3a et Dnmt3b,  pour une action sur les chromosomes. Cette étude menée chez la souris  par hybridation in situ cible en particulier les zones dite bandes 12A2-A3 et 2H1.

Les données suivantes seront indiquées sélectivement pour la forme de la methyltransférase de l’ADN humain dite DNMT3

La DMMT3B

sequences-de-la-dnmt3bOn va ainsi identifier la séquence primaire déduite du gène pour cette entité la DNMT3 et on trouvera ci-contre un tableau résumant ces séquences. Sur le lien SwissProt indique de plus larges détails sont également indiqués en consultant le site  Q9UBC3, pour la forme de la protéine DNA (cytosine-5)-methyltransférase 3B

portrait-robot-de-la-dnmt3bEn 2000 une première revue indique le bilan sur les ADN méthyltransférases chez les mammifères. Un portrait-robot permet de résumer les informations sur la structure protéique et le gène codant plus particulièrement pour l’entité DNMT3. Avec de plus une étude qui démontre la dynamique du motif de méthylation de l’ADN qui se trouve résumé par un diagramme dans la figure 1 de l’article en référence.
Le clonage chez les mammifères des méthyltransférases sur l’ADN est rapidement réalise et on avance rapidement dans ce champs d’investigations pour disposer alors de revues sur le sujet au fur et à mesure des nombreuses études publiées. famille-des-dnmts-chez-lhommePuis des analyses se succèdent et on a finalement une notion de plus en plus précise sur l’importance de la méthylation des Cytosine au cours du développement. Ces diverses données permettent de mieux identifier la famille des DNMTs et en particulier la famille de ces protéines correspondant aux version DNMT1, DNMT2 et DNMT3 avec différentes isoformes comme cela est schématisé ci-contre.

Puis on va progressivement parler d’une nouvelle maladie qui concerne une hypométhylation limitée de l’ADN qui va être souvent  causée par des mutations de l’un des gènes codant une pour une protéine dite « ADN méthyltransférase »  dont la version la plus fréquente est leDNMT3B.  On parle alors du syndrome  ICF (Immunodeficiency, Centromeric region instability, Facial anomalies). Ainsi des études démontrent alors une large variation génétique dans ce syndrome ICF, ayant comme origine l’hétérogénéité génétique. Et déjà en 2000, avec une étude portant sur un scan du génome total en relation avec les défauts de méthylations conséquences du syndrome ICF il existe alors un constat précis sur l’existence d’une hypométhylation particulière de l’ADN dans les zones de répétitions de type  D4Z4   en particulier

organisation-de-la-version-3b1-de-la-dnmtL’identification et la caractérisation de variants d’épissage alternatif d’ADN methyltransférase dans des cellules de mammifères 3a. (Voir illustration dans l’article original  sur le détails des formes DNMT3a et 3a2). En 2003 une analyse donne l’organisation génomique et des informations sur le promoteur du gene codant pour la version DNMT3B. Une illustration détaillée permet de mieux définir les différentes zones et en particulier de réaliser une corrélation entre les résidus d’acides aminés et les exons spécifiques de cette séquence particulière de la forme DNMT3B1.

Et par la suite c’est un déficit de cette version DNMT3B qui sera mise en corrélation avec maladie d’immunodéficience. Puis plus largement une relation entre la Méthylation de l’ADN dans le système immunitaire sera démontrée dans l’étude en référence.

partenaires-de-la-dnmt1Cette étude donne des notions sur les relations de coopérativité ainsi que les liens entre développement et méthylation de  la structure de la chromatine ce qui est important pour établir le rôle de la version DNMT1 dans le développement normal  et dans le cancer. Un schéma résume la relation des divers partenaires de la DNMT1 au cours de sa relation avec l’ADN dans le cas d’une répression transcriptionnelle.

En 2004, c’est le rôle de l’isoforme DNMT3B3 qui est clairement étudié en ce qui concerne le processus de methylation de l’ADN. Puis en 2006, un nouveau bilan  concerne plus particulièrement le syndrome ICF en relation avec l’implication des DNMTs et l’immunodéficience. Par ailleurs,  de nouveau  l e rôle de la méthylation de l’ADN est repris et analysé en détail   dans le développement du cancer.

En 2008, une nouvelle avancée sur la connaissance des DNMTs faisait état en rapport avec le syndrome ICF, également noté syndrome d’immunodéficience, de leurs implications multiples des anomalies déjà répertoriées et des dysrégulations des gènes que cela pouvait entraîner.2014

dynamique-de-la-methylation-de-ladn-par-diverses-dnmtsProgressivement , en 2015, l’expression dynamique des méthyltransférases d’ADN (DNMTs) dans les ovocytes et les embryons précoces a été décryptée et des données nouvelles sont disponibles dans l’article en référence. Une illustration permet de résumer la Dynamique du processus de méthylation de l’ADN par diverses DNMTs comme présenté dans le schéma ci-contre directement issu de l’article en référence.

Relation DMMT3B  avec la pathologie du muscle

Dès 2009, il était indiqué dans une analyse sur le défaut de méthylation des ilôts CpG par la DNMT3B au niveau du promoteur de la PGC Alpha que cela se traduisait par un contrôle de la densité en mitochondries. Puis en 2012, une étude indiquait que les niveaux d’expression des versions DNMT 3A / 3B apparaissait en directe corrélation avec  la qualité de la viande chez les bovins de boucherie.
Une mise en évidence intéressante indiquait par ailleurs que le MicroARN-133a était une entité capable de permettre la régulation de la méthylation de l’ADN dans les cardiomyocytes diabétiques.

Déjà en 2012, il est indiqué une association entre le polymorphisme de la version DNMT3B avec le développement de cancer colorectal. Un tel risque est confirmé par les études en 2014 sur le polymorphisme de la version DNMT3B

Puis en 2015 c’est au niveau des myocytes cardiaque qu’une analyse présente  les méthylations de novo par les DNMT3A/3B comme n’étant pas indispensables pour la fonction cardiaque et remodelage après surcharge chronique de pression chez les souris. Une donnée rapporte et confirme dans la littérature une association entre le polymorphisme da la forme DNMT3B avec le risque de cancer.

Ainsi une revue durant cette même année 2015 permet de faire le bilan sur le réparation de l’ADN et les différentes implications que provoquent le processus de hydroxymethylation. Cette revue fait également un chapitre sur les future perspectives dans ce domaine.

Avancées depuis 2016

Comme rapport dans la fiche consacrée à la FSHD, une nouvelle analyse portant sur des mutations concernant la Protéine dite  « DNA (cytosine-5)-methyltransférase 3B » (=DMMT3B),  indique une modification de la répression épigénétique des zones répétitives D4Z4 associées avec la pénétrance de la FSHD. En effet il est actuellement évident que  tous les cas de pathologies mutations-detectees-sur-la-version-3b-de-la-dnmtde type FSHD2 ne peuvent pas être expliqués par des mutations concernant l’entité SMCHD1. Ainsi cette  étude systématique démontre que les patients qui présentent des mutations sur la protéine DMMT3B telles celles concernant les résidus mutés comme  Cys 527Arg et Pro 691 Leu, possèdent une robuste D4Z4  hypométhylation. (Consulter les détails dans l’article original en référence). Ainsi bien souvent en relation avec un syndrome ICF on va rencontrer divers variants sur la séquence spécifique de la forme DNMT3B et les dernières mutations enregistrées en relation avec la pathologie FSHD sont compilée sur le portrait-robot de cette protéine comme indiqué dans le schéma ci-contre.

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur La DNA methyltransférase 3B  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

  1. A)     La DNA methyltransférase 3B  avec son lot de références historiques.
  2. B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : DNA METHYLTRANSFERASE 3B; DNMT3B

Pathologies associées: IMMUNODEFICIENCY-CENTROMERIC INSTABILITY-FACIAL ANOMALIES SYNDROME 1; ICF1