Desmusline

Introduction

Comme dans le chapitre sur la Syncoïline (fiche en préparation) la technique du double hybride a permis d’identifier les partenaires associés avec l’ Alpha-Dystrobrévine (voir chapitre les Dystrobrévines, des protéines découvertes avec la superfamille des Dystrophines) via une immuno-précipitation sélective. Parmi ces protéines le simple poids moléculaire ne suffisait plus à bien identifier une nouvelle protéine qui qui contenait une séquence signature d’une appartenance à une protéine de la famille des protéines formant le filament intermédiaire (IF) . On va découvrir alors que cette nouvelle protéine, qui possède une zone d’interaction avec la Dystrobrévine, est capable de former un lien entre la Desmine et la matrice extracellulaire et donc de fournir un appui structurel important pour le muscle. Ainsi dès sa découverte, cette nouvelle protéine qui fut baptisée :  La Desmusline (DMN) 

La Desmusline

portrait robot de la DesmuslineLe séquençage du gène donne rapidement la structure primaire de la Desmusline. On dresse alors le portrait-robot et cette nouvelle protéine. Il est rapidement apparue que cette Desmusline possédait une courte séquence N-terminale (10 acides aminés) puis une partie centrale correspondant à une succession attendue de structures en alpha-hélices (1A, 1B, 2A, et 2B) que l’on rencontre chez les protéines de la famille formant un Filament Intermédiaire. avec des zones non hélicoïdales servant les séquences séparatrices correspondantes, puis une portion C-terminale formant un domaine de 931 résidus. Une telle structure classait donc la Desmusline comme une protéine possédant les propriétés des protéines constituantes du filament intermédiaire (IF). Son association avec l’alpha-Dystrobrévine fut confirmée par immuno-précipitation. Puis également comme la Syncoïline la Desmusline fut impliquée dans une association avec la Desmine .

Des informations sur les protéines constitutives du  filament intermédiaire et associées aux lignes Z  apparurent progressivement et une première liste récapitulative est alors citée dans la littérature. Parmi ces protéines on comptait historiquement seulement les entités suivantes, dont un lien SwissProt est indiqué. Il y a la Vimentine ; P08670, La Desmine ; P17661, La Synémine ; O15061, chez le poulet la Paranémine * ; O57613*,   la Nestine ; P48681, chez le Xénope la Tanabine ; Q01550.

tableau des séquences de DesmuslineParmi ces protéines la Synémine  avait été découverte bien avant la Desmusline. Il avait été identifié au sein de la séquence de la Synémine   un domaine central possédant les structures hélicoïdales types des protéines du filament intermédiaire (IF).  Les propriétés et la  caractérisation moléculaire des interactions de la Synémine étaient alors bien établies. Ainsi la Synémine dans le muscle se liait avec les lignes Z et apparaissait comme localisé au niveau du costamère . Dans ce travail une forme Alpha (180 kDa) et une forme Bêta (150 kDa) de la Synémine possèdent une partie en bâtonnet et une extrémité dite « queue «  en commun.  Finalement chez l’homme les formes Alpha et Bêta furent déterminée comme issue d’un épissage alternatif du même gène et la forme Bêta-Synémine fut identifiée comme similaire à la Desmusline. On retrouve les données de séquences correspondant à la Desmusline = Bêta-Synémine sur le lien suivant et dans le tableau récapitulatif ci-contre.

Propriétés de la Desmusline= Bêta-Synémine

La colocalisation de la Desmusline avec la ligne Z et son lien avec la Desmine sont connus depuis sa découverte et cela montre que cette protéine avait un rôle potentiel important dans la structure du muscle. De plus sa découverte fut le fruit d’un dépistage d’une potentielle association avec la Dystrobrévine de forme Alpha. Son identification avec la Bêta-Synémine font que les propriétés déjà acquise sur cette protéine sont celle de la Desmusline. La Bêta-Synémine fait partie des protéines formant le filament Intermédiaire (IF) mais elle n’est pas capable de se auto-assembler en filaments homo-polymériques in vivo par contre elle va former des filaments avec la Vimentine.

Principaux partenaires de la DesmuslineCela donne des filaments hétéro-polymériques sein des cellules de mammifères avec la  Desmine mais également pouvait réaliser un lien avec  la Plectine-1 et l’ Actine . Ceci permet de la localiser au niveau du muscle, dans les jonctions neuromusculaires et les jonctions myotendineuses comme un partenaire central.  La bêta-Synémine est rapportée comme formant un contact avec la Dystrophine et/ou L’ Utrophine.  Une association entre  l’ Alpha-Actinine et la  Bêta-Synémine permet de favoriser un ancrage avec le type d’hétéro-filament que cette dernière forme. Un schéma récapitulatif résume les partenaires actuellement connu de la Bêta-Synémine (Desmusline).

relation Desmusline et Complexe Dystrophine-protéines associéesOn va ainsi trouver la Desmusline = Bêta-Synémine localisée dans les régions cellulaires de la fibre musculaire humaine dites sujettes à de forte tension (régions soumise au stress). En résumé, les protéines associées au filament intermédiaire  (IFAPs = voir revue ) jouent un rôle essentiel dans le muscle et dans l’échafaudage du réseau des protéines du filament intermédiaire (IF) et peuvent à ce titre être considérées comme essentielles à la régulation et au contrôle de l’activité métabolique de la cellule musculaire. Ainsi la bêta-Synémine/ Desmusline fait partie des protéines du Filament Intermédiaire (IF de type VI) et la revue indiquée au-dessus montre de plus sa relation avec différents types d’enzymes.  La particularité du lien avec les Costamères et la relation avec le complexe macromoléculaire que forment la Dystrophine et les protéines associées ancrées à la membrane de la cellule musculaire est représenté dans un schéma simplifié présenté ci-contre.

Pathologies associées à la Desmusline = Bêta-Synémine

Une des maladies les plus communes des veines périphériques est connue sous les termes « d’incompétence de veine primaire » et une première étude notait chez les patients atteints de cette pathologie une  déficience en Desmusline.

Par ailleurs, la Desmusline devint-elle naturellement un candidat pour être responsable des pathologies humaines impliquant les protéines appartenant au filament intermédiaire (IF). Un défaut au niveau de la Bêta-Synémine va ainsi se traduire dans de nombreuses pathologies du muscle  (voir revue) . En conséquence de nombreuses pathologies associées aux protéines du filament intermédiaire (IF) ont été référencées dans la  revue suivante et où l’on trouve la classification des différentes protéines associées aux filaments intermédiaires selon leurs types (type I à type VI). La consultation du répertoire sur ces protéines et les pathologies associées est possible dans la banque de données : Human Intermediate Filament Database.

Les altérations du système nerveux et les pathologies en corrélation montrent l’importance de la Desmusline entre autre protéine dans l’agencement du Filament Intermédiaire (IF) , au niveau du muscle et de la jonction neuromusculaire.

Avancées depuis 2014

Pour ce qui concerne les Synémines depuis 2014, un nouveau rôle lui est attribué dans la croissance et la progression tumorale.

En fait on a établi que la Synémine agit comme un régulateur de molécules de signalisation au cours de l’hypertrophie musculaire plus spécifiquement au niveau des muscles  squelettiques.  Par ailleurs il est Synémine se localise au niveau de la bande-M du sarcomère grâce à une ‘interaction spécifique avec la région  M10 de la  Titine. Ainsi il existe bien des changements Myopathiques au niveau du muscle squelettique chez une souris qui ne possède pas de Synémine.

En 2016, une revue de mise à jour est disponible sur la Synémine. On y trouve les principales caractéristiques moléculaires et les conditions pour utiliser une nouvelle technique de ligature pour étudier ses interactions. Dans ce travail il est fait mention que la synémine existe sous  trois versions variantes résultants d’épissages différentiels (α, β et L) avec des domaines identiques au niveau N-terminal et central mais avec une extrémité C-terminale variable. Les formes α et β sont plus grandes que la plupart des protéines appartenant aux filaments  intermédiaires IF
(1565 et 1253 acides aminés, respectivement), avec cependant pour la L-synémine une séquence  plus courte (339 acides aminés). Les isoformes de synémines ne s’auto-assemblent pas en filaments mais peuvent co-polymériser avec la vimentine et la desmine. La synémine est présente dans tous les types de cellules musculaires, mais aussi dans  quelques types de cellules neuronales et dans divers autres types de cellules néphropathiques. Un schéma général récapitule leurs structures respectives.

La modélisation phénotypique des cellules musculaires lisses dans l’athérosclérose est associée à une régulation négative qui semble concerner parmi d’autres protéines la synémine, (SYNM). Une déficience en synémine au niveau d’un  filament intermédiaire réduit la masse osseuse in vivo.

Cette étude permet de mettre le  Focus sur «La déficience de la synémine au niveau des filaments intermédiaires ce qui se traduit par une reduction de la masse osseuse in vivo». On trouve en particulier dans ce travail une compilation qui permet de situer les zones potentielles d’interactions que peut réaliser la synémine avec des partenaires bien référencés mais également d’autres partenaires désignés comme possible pour une association. Cela est illustré dans le diagramme présenté ci-contre et directement issu de l’article en référence

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur la Desmusline il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)     La Desmusline avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).