Caténines

INTRODUCTION

Dès 1989 on identifiera 3 protéines indépendantes structurellement dont le poids moléculaire est respectivement de 102, 88 et 80 kDa qui se trouvent dans le cytoplasme de la cellule en relation avec l’extrémité C-terminale de la Cadhérine. Ces nouvelles protéines furent  nommées à l’époque les Caténines alpha, bêta et gamma respectivement, non provenant du terme signifiant chaîne en latin = Catena) et dont la fonction majeure serait de lier le calcium avec diverses structures du cytosquelette.

Les Caténines

En 1991 il apparait que la forme alpha de la Caténine possède un certain degré d’homologie avec la Vinculine. Progressivement la forme alpha de la Caténine fut identifiée avec plusieurs versions tandis que chez l’homme la version bêta fut trouvée unique avec cependant une autre forme que l’on baptisa Delta fut découverte avec 2 versions relativement similaire.

Tableau de séquences de CaténinesActuellement, toutes les propriétés répertoriées dans les banques de données sont résumées dans un tableau avec les liens respectifs pour chaque isoforme humaine : CTNNA1 ;  CTNNA2 ; CTNNA3 ;  CTNNB1 ; CTNND1   ; CTNND2

Quant à la Gamma Caténine elle fut rebaptisée  Plakoglobine car elle ressemble beaucoup à la bêta Caténine mais demeure clairement distincte.

S&quneces de la CTNNG la PlakoglobineEn effet si son poids moléculaire est bien distinct de celui de la Bêta-Caténine, mais la Plakoglobine a le même PM que celui de la Gamma Caténine. IL apparait dans de premières études que certaines  différences existent, et il demeure un doute pour identifier Plakoglobine et Gamma Caténine. Il faut attendre 1994 puis 1995 pour que le doute soit levé et que maintenant le nom de Plakoglobine se substitute à celui de la Gamma Caténine. Un tableau récapitulatif  résume les informations de séquences sur cette protéine qui sera dans un premier temps indiquée comme CTNNG mais qui possède maintenant le sigle JUP.

Avec les données dérivant du premier tableau récapitulatif des diverses séquences, et pour plus de clarté dans la suite de cette présentation nous allons présenter successivement la portrait-robot de chacune des formes de Caténine (alpha, beta et delta) avec incorporation des données les plus récentes sur chacune d’elles.

 Cas de la protéine Alpha-Caténine

Conformément aux précédentes observations on retrouve 3 zones qui présentent de fortes similarités (environ 30%) avec des séquences déjà connue de la Vinculine. Pour cette raison ces 3 séquences seront identifiées comme les  domaines VH (Vinculin-Homology, n° 1, 2 et 3) ; De plus le premier résidu une Méthionine est clivé et l’alpha Caténine possède une partie proche du N-terminale dévolue à une potentielle homodimérisation,

Portrait robot de l'Alpha-CaténineCe domaine est dit de dimérisation. Une partie C-terminale qui est capable de se lier au filament d’Actine-F (domaine ABD= Actin Binding Domain), et une portion centrale dite aussi Domaine M ayant un rôle Modulateur sur l’adhésion intracellulaire. Cependant les dernières études indiquent un domaine supplémentaire sous le terme de VBD (capable de lier la Vinculine=Vinculin Binding Domain).  Le schéma présenté ci-contre illustre ces zones sur la séquence de la protéine. On notera cependant que la zone M se subdivise en trois portions dénommée, M1, M2 et M3 et que la portion de séquence qui lui fait suite, appelée aussi P (=Phopho-linker, ellipse cerclée de rouge et colorée en rose), représente dans le travail indiqué en référence la zone fortement phosphorylable de l’alpha-Caténine.

Structure et dimérisation de l'Alpha-CaténinePour autant des études plus poussées sur le domaine N-terminal montre la possibilité d’un arrangement homodimérique avec présence de 4 hélices alpha qui le composent cette séquence et apporte une organisation spatiale que 2 de ces domaines peuvent prendre pour former une structure dimérique dont le rôle sera envisagé dans son interaction avec l’actine.

Cependant cette région de la protéine Alpha-Caténine est aussi susceptible de former un arrangement hétérodimérique en s’associant avec la partie hélicoïdale N-terminale de la Bêta-Caténine pour former un nouveau complexe essentiel pour l’agencement final avec la Cadhérine. On retrouvera également les implication de cette zone dans les arrangement avec la Vinculine dans le chapitre rôle des Caténines. L’ensemble de ces données sera repris dans les études biochimiques sur la structure des contacts cellule-cellule impliquant la protéine Alpha Caténine.

Cas de la protéine Bêta-Caténine

Dès 1992 la Bêta Caténine présentait des similarités avec une autre protéine provenant chez la Drosophile du gène dit Armadillo. Ensuite on va parler d’une séquence homologue retrouvée dans de nombreuses protéines sous le terme de domaine ARM. Ce domaine joue un rôle dans l’adhésion cellule-cellule.

Portrait robot de la Bêta-CaténineL’analyse de la séquence primaire de la Bêta Caténine donne donc un portrait-robot dont la structure figure dans l’illustration ci-contre. Cette structure comporte en effet 2 domaines dits  NTD et CTD dont la structure sera mieux définie avec les études  de cristallographie et de  NMR  en  2008 et qui sont situés comme l’indique leur dénomination en N-terminal et C-terminal. Dans sa partie centrale on trouve une zone très structurée et stable formant le cœur de la protéine qui est composé par  un ensemble de 12 séquences répétitives d’environ 40 résidus. Ce sont des domaines dits « ARM » vont participer activement au processus d’adhésion.

Cas de la protéine Gamma-Caténine

Comme indiqué plus haut cette protéine fut identifiée comme la CTNNG puis maintenant figure avec le sigle JUP mais aussi avec le nom de baptême de Plakoglobine. Le fait de retrouver des domaines ARM qui participent activement à l’association avec la cadhérine montre son appartenance à la famille des Caténines. Une comparaison des séquences primaires entre ces 2 protéines, la Bêta-Caténine et la Plakoglobine montre une structure similaire mais cependant bien distincte.

Portrait robot de la Gamma-CaténineEn 1993, la comparaison chez la Drosophile chez le Xenopus et chez l’homme montre la relative similarité entre Plakoglobine et Bêta-Caténine et plus récemment en 2010 une comparaison plus large montre la relative homogénéité entre ces diverses protéines chez l’homme ainsi que plusieurs schémas récapitulatifs qui sont à consulter dans l’article en référence.

 En 2009,  une structure totale détaillée  de la Plakoglobine montre un arrangement spatial similaire à celui de la Bêta-Caténine, avec l’ensemble des 12  domaines ARM composés de 3 hélices H1, H2 et H3 avec cependant l’absence de domaine H1 en ce qui concerne les domaines répétitifs ARM N°1 et 7 (voir schéma dans l’article en référence).

Cas de la protéine Delta-Caténine

C’est en 1996 que fut découverte la protéine référencée CTNND et l’on indique son identité sous le terme de Delta-Caténine. Chez l’homme la protéine correspondante est clonée en 1998.

Portrait robot de la Delta-CaténineCette protéine contient de 10 et/ou seulement 9 domaines ARM dans les versions CTNND1 et CTNND2 respectivement. On détermine également sur son portrait-robot linéaire la présence de particularités comme situé entre les résidus 216 à 226 une zone très riche en résidu proline avec la séquence PEPAPPPPPP. Puis on note la présence de 2 Tyrosine (Y) qui sont phosphorylables, résidus 292 et 429. Se présentent ensuite les 9 domaines ARM avec au niveau de la séquence 811-817 une portion comprenant 7 Lysines successives KKKKKKK.

 Rôle des Caténines

Dès 1998 les travaux de recherches mettaient en évidence que d’une part la protéine Alpha-Caténine pouvait s’associer avec la Vinculine et que d’autre part comme illustré plus haut on avait la possibilité de rencontrer une association sous forme d’homodimère alpha-Caténine mais également hétérodimère alpha et bêta Caténines. L’association avec la cadhérine qui fut l’occasion de découvrir la superfamille des Caténines permet de réaliser un complexe de protéines qui est impliqué dans la régulation de l’assemblage du filament d’actine.

Les analyses biochimiques pour mieux saisir la structure du dimère de Alpha-Caténines dans le complexe Caténines et Cadhérines en relation avec l’adhésion cellule-cellule et un modèle mathématique permet de donner une interprétation pour les phénomènes d’adhérence au niveau du tissu épithélial.

Association Alpha et Bêta caténinesAssociée à la membrane via un contact avec les parties cytoplasmiques de 2  Cadhérines voisines dont la zone extracellulaire est déjà adhérente les 2 Béta Caténines voisines sont des cibles d’accrochage pour 2 monomères d’Alpha-Caténines. Progressivement ces dernières du fait de leur proximité forment un dimère d’Alpha-Caténines qui peut alors être libéré dans le cytoplasme (schéma du bas présenté dans la partie A. Le dimère d’Alpha-Caténine est alors  dans le cytoplasme capable de se  lier avec une Vinculine active et finalement s’accrocher sur le réseau d’Actine –F sous membranaire dans le bût d’en faire décroître la polymérisation (partie B du schéma). La formation  d’une chimère Alpha-Bêta Caténines supporte un tel assemblage, avec une implication forte sur la régulation de l’assemblage des filaments de F-Actine. Il apparait ainsi que le complexe des Caténines avec la Cadhérine et les Filaments de F-Actine est un rapport  dynamique.

Cependant il existe aussi la possibilité pour un monomère d’Alpha-Caténine d’entrer en contact avec le filament d’actine, comme cela figure sur le schéma indiqué plus haut.

Ainsi si dès 1993 les Caténines sont envisages comme des médiateurs pour les fonctions cytoplasmiques des Cadhérines, les Caténines participent activement à la régulation de l’adhésion cellulaire.

complexe Cadhérine-CaténinesActuellement si en 2000 un premier bilan de l’arrangement spatial entre cadhérine et Caténines, montrait déjà bien la relation Bêta et alpha Caténines par rapport à la partie cytoplasmique de la Cadhérine, en 2010 comme le montre le schéma présenté ci-contre l’agencement sous membranaire avec la Cadhérine inclus la présence de la Delta-Caténine.

Mais un bilan montre que le complexe Caténines-Cadhérines n’est pas l’unique partenaire des Caténines et de nombreuses autres associations furent détectées avec :

  • Soit entre l’Alpha-Caténine et les protéines suivantes parmi celles-ci :
  • Principaux partenaire de la CTNNAUne association avec la Bêta-Caténine
  • Une association avec la Vinculine
  •  Une association avec la l’Alpha-Actinine et la protéine ZO-1
  • Une association avec la Formine-1
  • Une association avec la protéine EPLINE (=Epithelial Protein Lost In Neoplasm)
  • Une association avec le suppresseur de tumeur nommé  APC (Adenomatous Polyposis Coli )
  • Une association avec la Nesprine-2
  • Une association avec un récepteur des tyrosine Phosphatase dit CD148 (DEP1)
  • Une association avec la protéine Rho1 chez la Drosophile
  • Une association avec la protéine EspB chez E. Coli
  • Une association avec le domaine cytoplasmique du virus HIV-1 gp41
  • Une association avec la protéine Kaiso

Une illustration présentée au  dessus résume la multitude de partenaires potentiels selon les tissus analysés.

  • Soit entre la bêta-Caténine et les protéines suivantes :

Principaux partenaire de la CTNNBUne association modulable par phosphorylation avec la Cadhérine

Une association avec l’Alpha Caténine

Une association avec la Delta Caténine

Une association avec la protéine FOXO.
La formation du complexe avec la protéine ICAT.
Une association avec le canal Potassium HSlo.
Une association avec La protéine LZTS2 (=Leucine Zipper Tumor Suppressor 2).
Une association avec la protéine NFkappaB dans le cas  du cancer du colon et/ou du poumon chez l’homme.
Une association avec la protéine IQGP1 (IQ domain GTPase-activating Protein 1).
Une association avec le facteur de transcription TCF(T-Cell Factor).

Une illustration présentée au dessus résume la multitude de partenaires potentiels selon les tissus analysés.

  • Soit entre la Gamma Caténine (Plakoglobine) et les protéines suivantes :

Principaux partenaire de la CTNNGUne association avec la Bêta-Caténine.

Une association avec la Cadhérine.

Une association avec la protéine APC.

Une association avec la protéine Alpha Caténine.

Une association avec la protéine Desmoplakine.

Une association avec la protéine Héréguline.

Une association avec la protéine PECAM-1 (=Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1).

Une association avec la protéine Préseniline-1.

Une association avec la protéine Nucleoside diphosphate kinase B  (Nm23-H2).

Une association avec la protéine SOX4 (facteur de transcription).

Une association avec la protéine HDAC4 (Histone De-ACetylase protein 4).

Une association avec les protéines baptisées les Flotillines.

Une association avec la kinase PI3K.

Une illustration présentée au dessus résume la multitude de partenaires potentiels selon les tissus analysés.

  • Soit entre la Delta Caténine et les protéines suivante :
  • Principaux partenaire de la CTNNDUne association avec la Cadhérine.
  • Une association avec la Kinésine.
  • Une association avec la protéine S-SCAM  (=Synaptic SCAffolding Molecule).
  • Une association avec la Présenline1.
  • Une association avec la protéine PAPIN.(=Plakophilin-related Armadillo repeat Protein-INteracting PDZ protein).
  • Une association avec la Sphingosine Kinase 1.
  • Une association avec la protéine Erbine.
  • Une association avec la Densine-180.
  • Une association avec la Dynamine 2

Une illustration présentée au dessus  résume la multitude de partenaires potentiels selon les tissus analysés.

Caténines et Pathologies

On trouve un bilan sur les multiples rôles des Caténines, incluant même des nouvelles implications, et de plus les implications en ce qui concerne le développement des cancer et le bon fonctionnement du cœur en relation avec l’Alpha-Caténine.

Dans le détail on fait le bilan historique suivant par chaque  Caténine en fonction des altérations suivies d’une pathologie

Réduction de l‘invasion trophoblastique dans le cas de surexpression. Enfin le cas de 2 mutations affectant la CTNNA3 au niveau (p.V94D) and c (p.del765L) associée à une cardiomyopathie avec arythmie ventriculaire droite.

Enfin le cas de 2 mutations affectant la CTNNA3 au niveau (p.V94D) and c (p.del765L) associée à une cardiomyopathie avec arythmie ventriculaire droite. Un schéma récapitulatif présente sur le portrait-robot de la CTNNA3 la distribution des mutations ainsi découvertes.

 Une nouvelle étude de 2017 sur l’alpha T-Caténine qui est une forme variante de l’Alpha-Caténine se trouve actuellement décrite comme capable de relier directement aux filaments d’Actine le complexe réalisé entre  Cadhérine et  Caténine comme cela est présenté en détail dans l’article en référence.

 

Un impact possible sur le contrôle des progéniteurs mésenchymateux et la différenciation des ostéoblastes et des  chondrocytes au  cours de la squelettogénèse  des vertébrés. Une activation carcinogène sélective par une bactérie dont la structure externe est hélicoïdale « Helicobacter pylori». Le dépistage d’une mutation stable dans le cas d’une Polypose intestinale chez la souris. Des mutations corrélées avec un carcinome hépatocellulaire avec un faible  taux de perte d’hétérozygotie. Une absence de la protéine au niveau de l l’endoderme embryonnaire de souris avec formation de plusieurs cœurs.

Il existe en fait dans la littérature comme cela est indiqué en 2014 de fréquentes mutations sur le gène de la bêta-caténine dans l’adénomyome polypoïde atypique de l’utérus. La signalisation WNT / β-catenine module directement ne expression directe du gène Runx2 et  favorise les VSMC à la transdifférenciation comme la calcification ostéogéniques.  Ce travail indique de nombreuses mutations sur la forme CTNNB1 en relation avec l’expression du récepteur des œstrogènes dans le choristome neuromusculaire et sa fibromatose associée. Comme l’illustre le schéma présenté ci-dessous la CTNNB1 est la cible de nombreuses mutations et de par son organisation et ses propriétés va se trouvée impliquée dans de nombreux types de pathologies ce qui rend son diagnostic difficile et le schéma présenté récapitule cet état des lieux.

La Berberine est un produit qui se lie au RXR de forme alpha  pour supprimer la signalisation de β-caténine dans des cellules de cancer du côlon. De plus la surexpression de bêta-caténine provoque une augmentation des cytokines inflammatoires et l’activation de NF-κB dans les cardiomyocytes.

 

 

Une récente analyse de la caténine CTNND chez une population chinoise montre un polymorphisme au niveau du promoteur en relation avec risque de carcinome pancréatique. Pour illustrer simplement l’ensemble de ces pathologies en relation avec une mutation qui concerne une forme de caténine de type delta un schéma récapitulatif est présenté ci-contre.

 

 

Mais aussi plus récemment, ce rapport qui indique que la plakoglobine réduit la croissance, la migration et l’invasion in vitro des cellules cancéreuses de l’ovaire exprimant la N-Cadherine et le Mutant p53. Un bilan de 2016 fait état de la signification clinique de la présence ou non de la gamma-caténine dans la leucémie myéloïde aigüe. Il existe selon cette étude une perte de l’immunoréactivité de la plakoglobine dans les disques intercalaires dans la cardiomyopathie arythmogène du ventricule droit. Cette étude démontre qu’il y a une  mislocalisation par rapport au masquage des épitopes dirigés contre ce type de caténine. De plus ce travail montre que la gamma -Catenine agit comme un suppresseur de tumeur par des mécanismes dépendants du contexte dans le cancer colorectal. Au-delà de l’adhésion cellulaire cette étude replace le rôle de la Plakoglobine en fonction de la régulation de la tumorigénèse et des métastases. Ainsi il est admis que la plakoglobine joue un rôle essentiel au niveau du maintient l’intégrité des jonctions vasculaires des cellules endothéliales et régule la phosphorylation induite par le VEGF de la VE-cadhérine. Devant l’abondance de pathologies concernées par des altération de la Gamma Caténine une schéma récapitulatif apporte un support pour la distribution des mutations sur le portrait robot de cette protéine et cela en relation avec les diverses maladies actuellement détectées comme associées

En 2Tumeurs mammaires et expression de la Bêta-Caténine015, la voie de signalisation voie Wnt / β-Caténine  est inhibée par le facteur EGF ce qui va induire –une différenciation des  ostéoblastes en favorisant la dégradation de la  β-Caténine dégradation.
Vitamin D3-dependent VDR signaling delays ron-mediated breast tumorigenesis through suppression of β-catenin activity. Pub

 

Le  récepteur de la vitamine D (VDR) agit comme antagoniste sur  l’expression aberrante de la Bêta-Caténine. Dans ce travail les auteurs démontrent un rôle protecteur pour la voie de signalisation VDR dans développement des tumeurs mammaire induite par le récepteur Ron qui est capable d’induire une perturbation de l’activation de l’expression de la protéine Bêta-Caténine. Le schéma ci-contre résume une telle situation et indique l’implication des récepteurs VRD dans ce processus.

 

 

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur les Caténines  il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      Chaque isoforme de Caténine avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

Protéine : CATENIN, ALPHA-1; CTNNA1

Pathologies associées : MACULAR DYSTROPHY, PATTERNED, 2; MDPT2

Protéine : CATENIN, ALPHA-2; CTNNA2

Pathologies associées : Cependant  aucune corrélation avec une pathologie à ce jour

Protéine : CATENIN, ALPHA-3; CTNNA3

Pathologies associées : ARRHYTHMOGENIC RIGHT VENTRICULAR DYSPLASIA, FAMILIAL, 13; ARVD13 ;
Protéine : CATENIN, BETA-1; CTNNB1

Pathologies associées : COLORECTAL CANCER; CRC ;   EXUDATIVE VITREORETINOPATHY 7; EVR7 ; LIVER CELL CARCINOMA; LCC ; MEDULLOBLASTOMA; MDB ; MENTAL RETARDATION, AUTOSOMAL DOMINANT 19; MRD19 ; PILOMATRICOMA; PTR ;   OVARIAN CANCER .

Protéine : PLAKOGLOBIN; CATENIN, GAMMA; JUNCTION PLAKOGLOBIN; JUP
Pathologies associées : ARRHYTHMOGENIC RIGHT VENTRICULAR DYSPLASIA, FAMILIAL, 12; ARVD12 ;   NAXOS DISEASE; NXD .

Protéine : CATENIN, DELTA-1; CTNND1

Pathologies associées : BLEPHAROCHEILODONTIC SYNDROME 2; BCDS2 ;

Protéine : CATENIN, DELTA-2; CTNND2
Pathologies associées : Cependant  aucune corrélation avec une pathologie à ce jour