Annexines

Introduction

Tableau séquences annexinesLes Annexines constituent une famille de protéines cytosolubles dont les types I (A1) et II (A2) ont été purifiées dans un premier temps par  chromatographie HPLC . Ce sont des protéines liant à la fois le  calcium et les phospholipides de façon dépendante.

Elles possèdent également des propriétés anti-inflammatoires associées avec la surface de certaines cellules. Toutes les propriétés répertoriées dans les banques de données sont résumées dans un tableau avec les liens respectifs pour chaque isoforme : (P04083  /   P07355)

Conformation des annexinesIl est cependant à noter que d’autres version d’Annexines existent comme l’Annexine de type 6 par exemple. Une étude détaillée de la structure d’une Annexine, dont on compte environ une quinzaine de formes différentes, permet d’en obtenir  une représentation graphique typique  (annexine V par exemple). Avec quelques variantes on trouve sensiblement la même organisation spatiale pour l’Annexine A1 et distribués dans chaque zone répétitive les sites d’association avec le calcium comme le montre  l’illustration ci-contre.

On trouve sur cette illustration schématique typique d’une Annexine que sa structure est principalement hélicoïdale composée de 4 principaux domaines qui représentent des séquences répétitives. La présence de plusieurs ions calcium est représentée sous la forme de sphères jaunes et les segments hélicoïdaux sont de différentes couleurs en rapport avec chacun des 4 domaines. Selon les isoformes les extrémités N- et C-terminales sont plus spécifiques.

relation hetérotétramérique de l'annexine avec la membrane copieLes Annexines A1 et A2 sont phosphorylables ce qui régule leurs agrégations à des vésicules lipidiques et une schématisation de leur assemblage sur une membrane avec stabilisation d’un hétérotétramère qui correspond à plusieurs changements de conformations et une étape d’association avec la protéine S100 (voir détails dans l’article indiqué).

Ainsi on peut dire que les Annexines sont impliquées dans le transport membranaire, dans l’activité des canaux membranaires, dans l’inhibition de la phospholipase A2 et dans les interactions cellule-matrice extracellulaire ( voir article revue ).

Changement conformationnel de l'annexine à la membraneL’analyse structurale des jonctions formées entre les lipides membranaires et les Annexines fut largement étudiée par la  cryo-électromicroscopie. On va ainsi avoir des changements conformationnels de l’annexine pour sa localisation à la membrane.

Rôle et partenaires des Annexines A1 et A2

Comme indiqué ci-dessus les  Annexines et les protéines S100 représentent 2 larges mais distinctes familles de protéines capables de lier le calcium. Les Annexines possèdent un domaine compact formé de structures fortement hélicoïdales capables de lier des ions calcium ce qui leurs confèrent la propriété de s’associer avec les phospholipides membranaires.

De plus les Annexines, telles les Annexines A1 et A2 possèdent une région N-terminale qui n’est pas impliquée dans la liaison du calcium. Les Annexines de type I et II se lient par leur extrémité N-terminale avec divers type de protéines S100. De plus il existe une relation spécifique pour l’Annexine A2 et la S100 de classes A11.

Réparation membranaire impliquant l'annexineD’autre part la relation directe des Annexines et de la Dysferline a également été établie et la réparation membranaire suite à une blessure de la fibre musculaire est illustrée en 5 étapes dans le diagramme suivant selon les  données présentées dans un article récent .

Lorsque se produit une lésion membranaire , l’interaction Annexine A1-Dysferline se rompt, il y a alors agrégation et  fusion d’une vésicule cytosolique avec la membrane plasmique de la fibre musculaire blessée pour conduire à sa réparation.

réparation inflamation annexinesUne récente analyse de la réparation de la fibre musculaire indique l’implication de complications inflammatoires comme cela est résumé dans  l’illustration suivante du processus en accord avec les données présentées dans les travaux de recherches suivants.

En résumé le  déficit en Dysferline influence fortement le processus de réparation membranaire de la fibre musculaire, avec en particulier la relation particulière entre  phénomènes inflammatoires et rôle spécifique des Annexines dans ce processus. Il y a de plus des phénomènes  d’augmentation de l’inflammation en cas de déficience en Dysferline.

Pour autant, on indiquera plus largement le cas de la  Calpaïne-3  dans un chapitre spécial , (C’est une protéase à cystéine activée par le calcium qui est spécifiquement exprimée dans le muscle), mais on peut noter 2 principaux points.

A) Il pourrait exister une interaction entre le système Dysferline et la Calpaïne-3 du fait de la diminution de l’expression de la Calpaïne-3 chez des patients déficients en Dysferline.

B) La Calpaïne-3 pourrait directement intervenir dans le processus de réparation impliquant la dysferline du fait que les Annexines de types A1 et A2 sont susceptibles d’être clivées par la Calpaïne-3.

Avancées en 2013

Parmi les Annexines les formes A1, A2 mais aussi A5 jouent un rôle important dans ledéveloppement des cancers du sein, le cancer du pancréas et le cancer du larynx, soit seuls et / ou en synergie.

La régulation négative de l’Annexine A1 dans un tissu comme l’Urothélium,  (= épithélium transitionnel que l’on rencontre au niveau du système urinaire: les calices, les bassinets, les uretères et la vessie),  va réduire la survie des cellules après exposition à des toxines bactériennes.

L’importance de ce type d’Annexine A2 est soulignée dans la revue indiquée en référence. Cela pointe son rôle dans la relation avec la surface cellulaire, i.e. la membrane et la zone sous-membranaire de la cellule

Avancée depuis  2014

Cas de l’ Annexine de type 6 qui joue le rôle d’un chef d’orchestre dans une zone dans la  réparation membranaire et permet sur le site de rupture de la membrane musculaire de réaliser une intégrité normale dans un muscle Dystrophique. On va rencontrer sous l’influence du peroxyde d’hydrogène l’implication de la voie de signalisation métalloprotéinase / sphingolipide avec participation de l’ Annexine de type 2

Un travail sur l’angiogenèse dans les cellules cancéreuses du sein., met en évidence l’ Annexine-A1 comme régulateur de microARN-26b *etmicroARN-562 en ciblant directement NF-kB. De même, l’ Annexine 1 joue un rôle dans le recrutement des cellules artérielle myéloïde. Il existe bien un rôle intracellulaire et extracellulaire de l’ Annexine A1 dans la migration et l’invasion des cellules de carcinome pancréatique humain.

Toutes ces données sont confirmées en 2015 avec un récent travail qui montre qu’il y a augmentation du taux d’expression de l’ Annexine de type 1 ce qui va  favoriser l’invasion cellulaire dans le cas d’un cancer du sein. Un autre travail indique que l’ Annexine-A1 contrôle une boucle d’activation ERK-RhoA-NFkappaB dans les cellules cancéreuses du sein.

Par ailleurs en 2016 il est confirmé que la présence de l’Annexine-A5 est nécessaire à une bonne exécution de la réparation membranaire. Au cours d’une lésion de la membrane plasmique, les protéines de réparation se localisent au site de la lésion et cela implique une réorganisation de l’actine ce qui  va faciliter la réparation de la membrane. Les Annexines de types A1, A2, et A6 vont former une sorte de  bouchon de réparation au niveau de la membrane altérée. La  Dysferline (DYSF), les protéines MG53, BIN1 et EHD  participent au processus de réparation membranaire en formant un attroupement qui s’associe avec le bouchon de réparation. Le PIP2 et les phospholipides chargés négativement, les Phosphatidyl-Sérines  (PS) se localisent proche du bouchon de colmatage réalisé à l’emplacement de la lésion membranaire. Ainsi l’étude en référence retrace l’ensemble de ces étapes ou la Dysferline mais aussi principalement diverses Annexines jouent un rôle en formant un complexe impliquant le réseau d’actine sous-membranaire.

Cette nouvelle analyse complémente en 2017 les données sur l’ Annexine A2 qui lie la mauvaise réparation des myofibres avec l’inflammation et le remplacement adipogénique dans un  muscle lésé. (Consulter en particulier le Tableau N°2 récapitulatif des gènes en relation avec l’inflammation et le processus d’ adipogénèse).

En conclusion

Pour suivre l’évolution des connaissances sur chaque membre de la famille des Annexines il existe des banques de données récentes qui sont  automatiquement mises à jour qui répertorient :

A)      Chaque isoforme d’ Annexine avec son lot de références historiques.

B)      Les principales maladies actuellement connues qui résultent d’une mutation ou d’un défaut dans la protéine considérée (avec des références associées).

  •  Protéine :  ANNEXIN A2 ; ANXA2
  • Pathologies associées :  Pas de mutation décrite à ce jour. Voir rôle modulateur de l’Annexine-A2.